成都双抗ADC，到账10.5亿美元

10月13日，百利天恒发布公告，其子公司SystImmune合作百时美施贵宝研发的IZABRIGHT-Breast01（BL-B01D1/Iza-bren/伦康依隆妥单抗，EGFR x HER3双抗ADC）在全球 II/Ⅲ 期关键注册临床试验中已达成里程碑事件，正式触发合作协议项下第一笔2.5亿美元的近期或有付款条件，SystImmune将于近期收到款项（实际到账金额须扣除银行手续费）。加上此前的8亿美元首付款，百利天恒已获得约10.5亿美元资金支持。

根据合作协议，公司后续还有资格获得最高可达2.5亿美元的近期或有付款，以及在达到特定的开发、注册和销售里程碑后最高可达71亿美元的额外付款。

作为中国Biotech史上的标志性BD，百利天恒在2023年末，与BMS达成了不可退还且不可抵扣的首付款8亿美元，潜在总交易额最高可达84亿美元的独家许可协议。金额创新高之外，最重要的是对创新药销售最重要的美国市场，百利天恒并没有放弃权益，而是选择与BMS共同开发，共同承担成本和利润分成。

从交易类型来看，这一出海类型与传奇生物和强生的交易结构类似，意味着百利天恒未来将在美国市场拥有更高比例利润分成。此前，百利天恒创始人朱义博士在接受动脉网采访时曾提及，“和MNC合作，最终是期望在合作的过程中，把百利天恒全球开发能力和商业化能力建立起来，从而去独立运营我们的产品线。”

Iza-bren的成绩，恰是百利天恒在全球化上前进的最好证明。而另一边，9月29日晚，百利天恒药业第三次向港交所递交招股书，拟香港主板挂牌上市，联席保荐人为高盛、摩根大通、花旗，谋求A+H上市，寻找“聚焦肿瘤领域并领先的MNC”路径。

01.

全球首款完成Ⅲ期研究的双抗ADC

1996年，前身百利药业在温江建厂，以仿制药和中成药作为支柱业务发家。2010年，创始人朱义博士执掌战略转型，将仿制药利润全部投入创新药研发。2014年，百利天恒在美国西雅图创立子公司SystImmune，专注研发ADC，以For Global的战略，布局日后产品出海、全球商业化。
Iza-bren出海成功，一在创新，二在数据，三在BD谈判。
在ADC创新尚属前沿的2014年，百利天恒已在开拓前沿的双抗ADC领域。依托于其HIRE ADC平台，设计出“EGFR×HER3双特异性抗体+双payload拓扑异构酶I抑制剂”特殊结构的Iza-bren。

Iza-bren由 EGFR/HER3双抗和组织蛋白酶B可裂解连接子、TOP-1抑制剂载荷ED04组成， DAR高达8，具备旁观者效应，能有效清除邻近的异质性肿瘤细胞。并且，能同时靶向肿瘤细胞上的 EGFR 同源二聚体及 EGFR/HER3 异源二聚体，从而提高靶向的精准度，产生更强、更持久的抗肿瘤作用，拥有“广谱抗肿瘤方案”的潜力。

大分子部分为双抗SI-B001，同时靶向并结合肿瘤细胞的EGFR和HER3靶点，实现精准靶向。由于特殊的结构特征，SI-B001并不会直接与HER3相结合，从而避免了分子对于维持正常生理功能靶点的抑制作用，药物的毒副作用低。

小分子毒素部分为百利天恒自主研发的喜树碱类似物ED04，通过破坏DNA结构，实现对肿瘤细胞的直接杀伤。ED04可使断裂的DNA链不能重新接合，阻止DNA复制和RNA合成从而抑制肿瘤生长。

Payload片段部分，Iza-bren为百利天恒具有自主知识产权的Ac接头，具有更好的稳定性，能有效避免药物分子的脱落，保证毒素在体内循环中的稳定性。同时Ac接头与抗体偶联形成的BL-B01D1具有更佳的亲水性，同时不易聚集，在体内具有更高的安全性和抗肿瘤活性。

2023年，Iza-bren通过临床数据引爆全球创新药市场。

ASCO公开的首项人体I期数据显示，在34例EGFR突变的NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达到61.8%，疾病控制率（DCR）达到91.2%；在42例EGFR野生型NSCLC患者中，ORR为40.5%，DCR为95.2%。同时，Iza-bren在小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管癌中均显示出色疗效。

ASCO公布数据后，全球排名前10家MNC中有8家有意向和百利天恒合作。朱义博士曾谈到，全球排名前20的MNC基本都跟我们谈过一轮，最终有几家给了offer。从一开始，Iza-bren就是一个全球化项目，百利天恒坚持共同承担开发成本并分利的模式。

“我们要求MNC先认可交易结构，有些MNC直接表示不接受我们的条件。我们保持耐心，有时甚至愿意在具体条款上让步，但坚持核心结构不变。如果对方犹豫，我们就建议先观望，等其他谈判结束后再决定是否推进。有些公司因为不想要这种结构慢慢放弃了，有些直接说不做了，但现在回过头看，我们的坚持是对的，他们看到的也是一个能在全球竞争的公司——具有产品竞争力、团队远见，以及决策能力。”

产品数据是与MNC谈判的实力和底牌，而数据需要“烧钱”。2023年1月，百利天恒在科创板上市，发行价为24.7元/股，市值约百亿元，此后股价一路飙升，支持了其最为关键的人体临床数据积累。“我们和BMS谈合作，是用了包含覆盖十余种肿瘤的800多个患者的积极的疗效及可控的安全性临床数据去谈的，这个数据基础上的交易，本来就该值这个价格甚至更多。”

2025年WCLC大会上，Iza-bren联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC，ORR达100%，PFS显著延长；单药治疗EGFR-TKI耐药患者，中位PFS达12.5个月。在24例鼻咽癌患者中，ORR为45.8%，DCR为100%。

截至2024年底，Iza-bren已在国内外开展40余项临床试验，在中国已布局9项Ⅲ期注册临床试验，在六大癌种中斩获7项突破性治疗认定。其中，鼻咽癌和食管鳞癌适应症预计将于2025年下半年率先向NMPA提交NDA，或将首先通过鼻咽癌冲线。

7月2日，Iza-bren在治疗鼻咽癌的关键Ⅲ期临床试验（BL-B01D1-303）中达到主要终点，成为全球首个完成Ⅲ期研究的双抗ADC药物。

02.

广谱肿瘤药的重磅增长点、O药专利悬崖的救命稻草

对于BMS来说，Iza-bren既是其下一款具有广谱潜力的重磅肿瘤药物，也是面临O药（纳武利尤单抗）专利悬崖的新营收点与联用可能。国内方面，O药核心专利约在2026年到期。美国方面，BMS通过推出新剂型（皮下制剂）和新适应症开发，成功将专利保护期延长至2028年。

过去五年，BMS几乎将O药与能想到的免疫靶点、化疗、抗血管、ADC、细胞疗法、递送系统都做过联用探索。从早期的O+Y“双免策略”两种免疫检查点抑制剂通过协同效应实现更强的免疫激活；到111亿美元合作BioNTech，共同开发PD-1/VEGF （PM8002/BNT327）并计划与O药头对头或序贯联用。

这一路径上，百利天恒已开启探索——在“BL-B01D1+PD-1单抗±化疗”拿下多个国内Ⅱ期临床试验批准，包含非小细胞肺癌、晚期胃癌、晚期小细胞肺癌、晚期三阴乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期食管鳞癌、晚期头颈鳞癌、晚期鼻咽癌。

在联用疗效之前，Iza-bren单药出色疗效，已契合了当前免疫治疗面临部分人群原发无效，部分患者继发耐药的核心探索方向——即在既有的免疫检查点阻断理论基础上，通过新的靶点或双特异性分子设计，突破既往免疫治疗瓶颈突出或存在空白的瘤种领域，进一步扩大获益人群。

对于BMS而言，Iza-bren恰是O药专利悬崖、增长趋缓后，填补肿瘤免疫治疗的关键增长点。

8月18日，Iza-bren在美国获得首个突破性疗法资格，对应适应症为：用于治疗携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替换突变且既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。核心依据来自三项临床研究的积极数据：中国开展的BL-B01D1-101、BL-B01D1-203研究，以及覆盖美国、欧盟、日本的全球多中心研究BL-B01D1-LUNG-101。

目前，Iza-bren在全球范围内已开展40项临床试验，覆盖NSCLC、小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌、乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌等多种实体瘤。2025年，百利天恒与BMS连开了3个全球II/Ⅲ期临床试验，海外研发持续加速。据BMS预测，BL-B01D1或将于2028年在美国上市。

一旦Iza-bren成功上市，意味着百利天恒将进入商业化阶段与兑现期。正如朱义博士此前所说：“你有能力，不用license-out，你自己去做就好。当你成为全球公司以后，可能就不需要再license-out。”

回归出发点，百利天恒要“在10年内成为聚焦肿瘤领域并领先的MNC，给肿瘤治疗带来突破性的影响”，也是这样做的——期望借力MNC让自己有成为MNC的机会。中国创新药也在期待这一天的到来。

*封面来源：123rf

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