Nature Aging：最新研究发现调控寿命和健康寿命的关键分子

在每个细胞内，代谢物传感因子负责协调代谢稳态。然而，代谢稳态如何在细胞间进行调节，以及它如何随着年龄增长而失调，目前尚未得到充分研究。

2025年10月，来自日本筑波大学的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“The secreted metabolite sensor CtBP2 links metabolism to healthy lifespan”的文章。

该研究发现了一个由代谢物传感器 CtBP2 调控的系统。具体来说，CtBP2 通过外泌体分泌，进而对代谢进行调节，且外泌体 CtBP2 补充可延长老年小鼠的寿命，并改善健康状态。

CtBP2(C 末端结合蛋白 2) 是一种广泛表达的转录辅因子，具有代谢物感应能力，且CtBP2 具有称为 Rossmann 折叠的口袋结构，可容纳代谢物 。值得一提的是，CtBP2 是通过外泌体进行分泌。

研究人员首先探究了外泌体 CtBP2 是否在寿命调节中发挥作用。结果发现，补充外泌体 CtBP2可以显著延长老年小鼠寿命，并且改善了老年小鼠的握力、运动耐力等健康指标。

随后，研究人员测量了有或没有长寿史的家族中年人的血清样本，发现长寿家族参与者的血清 CtBP2 水平更高。此外，通过测量了老年人的血清样本，发现血清 CtBP2 水平呈现年龄依赖性下降。

机制上，在受体细胞中，CtBP2 通过特异性激活 CYB5R3 使氧化还原平衡向还原性更高的状态转变，NADH/NAD +比率的升高会激活驻留的 CtBP2，形成一个在细胞间传播 CtBP2 活性的系统，从而共激活 FOXM1。共激活的 FOXM1 会增加PAICS 的表达，从而导致 AICAR 的产生和 AMPK 的激活。 而CYB5R3、FOXM1和 AMPK 42的激活均已被证明可以延长寿命和健康寿命，这可能是外泌体 CtBP2 全身效应的基础。

总而言之，该研究发现了CtBP2的一个意想不到的作用，即CtBP2在代谢激活后通过外泌体分泌，而外泌体CtBP2又可以延长小鼠的寿命和健康寿命。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00973-4