Nature子刊：华中科技大学发现肝癌免疫治疗新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肝细胞癌（HCC，肝癌的主要类型）是全球第四大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。临床上，肝细胞癌常在晚期才被诊断出来，这使得患者可选择的治疗方案十分有限。近来，使用靶向 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 的单克隆抗体进行免疫检查点阻断（ICB）治疗，已成为肝细胞癌的一种有前景的治疗方法。然而，独特的肝脏环境显著降低了肝细胞癌对 ICB 治疗的响应，且经常出现耐药性，患者的总体受益率仅为 15%- 20%。

联合疗法是克服 PD-1/PD-L1 耐药性并提高治疗响应率的一种有前景的策略。然而，没有强机制依据的抗 PD-1/PD-L1 与其他抗肿瘤药物的联合临床试验并未显示出协同效应。因此，迫切需要创新的联合疗法，这种疗法不仅要包含抗 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂，还要纳入可预测疗效的标志物。

2025 年 10 月 10 日，华中科技大学同济医学院附属同济医院张必翔、朱鹏、张占国等人，在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：VRK2 targeting potentiates anti-PD-1 immunotherapy in hepatocellular carcinoma through MYC destabilization 的研究论文。

该研究表明，靶向抑制 VRK2 激酶，可破坏 MYC 蛋白的稳定性，从而增强抗 PD-1 免疫疗法在肝细胞癌中的疗效。

MYC 原癌基因，也称为 c-Myc，是一种位于细胞核内的转录因子，它控制着细胞的生长、死亡、分化和代谢。MYC 的失调是肝细胞癌常见的驱动因素，但其机制尚未明确。尽管 MYC 仍是一个难以捉摸的治疗靶点，但开发促进其降解的策略已成为一种有前景的替代治疗方法。

在这项最新研究中，研究团队发现，靶向抑制VRK2激酶，可以通过降解 MYC 蛋白来抑制肿瘤，并能显著增强抗 PD-1 免疫疗法的效果。

具体来说，该研究首次发现，VRK2 是 MYC 的直接作用伙伴，它通过磷酸化 MYC 蛋白上的第 281 和 293 位丝氨酸（Ser281/293）来阻止 MYC 被泛素化降解，从而稳定并大幅提高MYC 蛋白在癌细胞内的水平。

从机制上来说，VRK2 的磷酸化作用与负责降解 MYC 的 SCF-FBXO24 泛素连接酶复合物竞争同一结合位置。VRK2 赢了，MYC 就稳定；VRK2 被抑制，MYC 就会被标记并降解。稳定的 MYC-VRK2 复合物增强了促肿瘤程序的转录激活，包括 PD-L1 和 VRK2 本身，从而形成一个自我强化的致癌回路，让癌症持续发展。

在肝细胞癌模型中，治疗性抑制 VRK2，可降低 MYC 蛋白水平，抑制肿瘤进展，并与抗 PD-1 免疫疗法协同作用。这些结果表明，VRK2 介导的 MYC 稳定，是癌症发生（Carcinogenesis）和免疫逃避（Immune Evasion）之间的一个关键枢纽，提示了抑制 VRK2 可作为 MYC 驱动型肝细胞癌的潜在策略。

这项研究解决了 MYC 的“不可成药”难题：直接靶向 MYC 蛋白极其困难，而该研究提供了间接靶向 MYC 的新策略——通过抑制稳定MYC 的VRK2，来促使 MYC 降解，进而提出了一种新的联合疗法——VRK2 抑制剂 + 抗 PD-1 免疫疗法。

总而言之，这项研究不仅阐明了肝细胞癌中 MYC 蛋白异常稳定的机制，还提出了一个极具前景的精准联合治疗策略：使用VRK2 抑制剂联合抗 PD-1 免疫疗法，来治疗由 MYC 驱动的肝细胞癌。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64079-6