Genome Biology | “中心法则”信息流的新认识：基因密码子与mRNA共同决定蛋白质表达的丰度

在分子生物学中，“中心法则”（Central Dogma）描述了遗传信息从DNA到RNA再到蛋白质的流动，是生命科学的核心框架。然而，尽管这一模型提出已逾半个世纪，科学界长期以来仍无法完全解释mRNA丰度与蛋白质表达之间的偏差：为何有些基因的mRNA水平很高，但蛋白质却并不相应增加？

近日，伦敦大学学院，英国洛桑研究所和剑桥大学的研究人员对这一经典问题进行了系统解析。通过对模式植物拟南芥（

Arabidopsis thaliana

The distinct roles of genome, methylation, transcription, and translation on protein expression in

Arabidopsis thaliana

resolve the Central Dogma’s information flow

研究团队在严格控制环境条件下，系统测量了两种拟南芥叶片中的六类“组学”数据，包括：基因组序列与密码子组成（CDS）；基因体CpG甲基化（gbM）；mRNA丰度；核糖体结合RNA丰度；tRNA丰度；蛋白质表达量。通过构建多层级线性模型，研究人员量化了不同分子层级对蛋白质表达的贡献，并绘制出了一幅新的信息流图谱（图1），以直观方式展示了遗传信息在细胞内的传递逻辑及各环节的重要性。

图1：遗传信息流的新解读，展示了DNA序列（特别是密码子组成）、mRNA丰度、甲基化、tRNA等层级与蛋白质表达之间的定量联系。

该研究的核心结论包括：

1）密码子组成和mRNA水平是最强的预测因子：密码子组成可单独解释约25%的蛋白质丰度差异，而mRNA表达量解释约26%，两者合计接近50%。

2）DNA序列直接影响蛋白质水平：部分序列信息对蛋白质表达的影响不经过mRNA中介，这表明“中心法则”在严格意义上只有在考虑序列信息的情况下才成立。

3）密码子对mRNA和蛋白质的作用高度一致：61种非终止密码子的表达效应在mRNA与蛋白质层面的相关系数高达0.80，显著高于mRNA与蛋白质丰度本身的相关性（约0.65）。

4）tRNA丰度不决定基因特异性表达：tRNA水平主要追随全基因组范围内的氨基酸需求，与具体基因的翻译效率无明显相关。

5）甲基化影响有限：在无环境胁迫条件下，基因体甲基化对蛋白质表达的贡献极小，且其变异大部分可由密码子组成解释。然而，不同品系间的甲基化差异会显著增加基因表达变异性。

这意味着，蛋白质丰度并非单纯由“有多少mRNA”决定，还取决于DNA序列的内在结构特征。密码子不仅决定翻译的速度和效率，还可能通过调控mRNA稳定性来间接影响表达水平。该研究不仅为理解基因表达调控机制提供了新的理论框架，也对生物工程和作物改良具有重要意义：

基因设计更具针对性：研究发现，密码子的表达效应与其在基因组中的使用频率无关，这意味着传统的“高频密码子优化”策略并不总是有效。未来基因工程应基于不同密码子的实际表达效应进行设计。

简化蛋白质预测模型：由于密码子对mRNA和蛋白质的作用一致性高，未来有望通过mRNA数据建立预测蛋白质表达的模型，大幅降低实验成本。

理解变异影响表达：甲基化差异和结构变异可显著增加基因表达的变异性，这为解释自然种群间的表达差异和适应性提供了新思路。

综上所述，该研究对经典的“中心法则”提出了修正：遗传信息从DNA流向蛋白质的过程不仅依赖转录和翻译的“数量”，还受到DNA序列本身的“质量”控制。基因的密码子组成携带着调控表达的核心信息，与mRNA水平共同决定了最终的蛋白质产量。

该研究由 Ziming Zhong、Mark Bailey、Yong-In Kim 和 Nazanin P. Afsharyan 等人共同完成，以上四位为共同第一作者。Kathryn S. Lilley（剑桥大学）、Frederica L. Theodoulou（英国洛桑研究所）和 Richard Mott（伦敦大学学院）为共同资深作者。

https://doi.org/10.1186/s13059-025-03741-0