PNAS | 高翔团队揭示肠道脆弱拟杆菌T6SS效应蛋白介导菌间拮抗方面的重要进展

人体胃肠道是最密集的微生物生态系统之一，拟杆菌作为占据主要生态位的革兰氏阴性菌，在维持肠道稳态中扮演着复杂角色。一方面，它可以作为共生菌为宿主和其他微生物提供营养物质；另一方面，在特定条件下它还可以转变为条件致病菌，引发宿主的多种感染【1】。复杂的菌间拮抗机制是肠道拟杆菌在争夺有限资源和生态位过程中最主要的竞争方式。肠道拟杆菌的竞争方式主要包括两种类型：以Ⅵ型分泌系统（Type Ⅵ secretion system,T6SS）为主的接触依赖性竞争和以扩散毒素为主的非接触依赖性竞争【2】。

山东大学微生物改造技术全国重点实验室高翔团队近年来致力于肠道拟杆菌进行菌间以及与宿主间相互作用的分子机制研究，前期工作对肠道拟杆菌扩散性毒素-泛素同源蛋白BfUbb特异性拮抗机制、转运途径和潜在的应用价值进行了系统性的研究【3,4】。（详见Bioart报道：；）。并于近期在Cell Host & Microbe发文报道了T6SS多效应蛋白共分泌及其协同拮抗作用的新机制。

2025年10月7日，山东大学微生物技术改造全国重点实验室高翔团队在PNAS杂志在线发表题为

A nonenzymatic effector disrupts

Bacteroides

cell wall homeostasis via OmpA targeting to mediate interbacterial competition

在革兰氏阴性菌争夺有限资源和生态位的复杂斗争中，T6SS是关键武器之一。该分泌系统在变形菌门中被广泛研究。然而，目前对肠道拟杆菌T6SS效应蛋白的认知仍十分有限。由于拟杆菌在培养上的困难性、遗传操作的技术复杂性，以及其效应蛋白在一级序列和结构上具有高度独特性，迄今被系统解析的拟杆菌效应蛋白数量极少，其作用机制尚不明确，仍存在诸多未解之处。

高翔团队对肠道拟杆菌T6SS进行了系统的研究，在脆弱拟杆菌GS074菌株T6SS中鉴定出一种新型的效应蛋白BteO。研究综合运用细胞遗传学、生物化学、结构生物学及生物信息学等方法，逐步揭示BteO独特的作用机制。该效应蛋白与多数已知效应蛋白通过酶解作用直接破坏细胞壁的方式不同，而是靶向结合敏感菌株的OmpAs外膜蛋白，干扰OmpAs与肽聚糖之间的稳定连接，破坏细胞壁的稳定性，从而逐步引发敏感菌株细胞伸长、鼓泡乃至裂解。该研究工作报道了一种通过非酶活机制破坏细菌细胞壁，驱动菌间拮抗的新机制。

BteO作用机制的概述图

在功能上，作者首先通过细菌遗传学实验，证明BteO作为周质空间效应蛋白发挥菌间拮抗机制，并鉴定出其同源免疫蛋白BtiO通过直接互作的方式中和BteO的毒性。进一步的体外共培养实验与体内小鼠肠道定殖实表明，BteO能为其分泌菌株提供明显的竞争定殖优势，凸显了其在肠道生态环境中的生物学意义。

该研究的生态学意义远不止于机制的新颖。研究团队还发现肠道内丰富的胆盐能够显著增强BteO的菌间拮抗能力，这为理解肠道微生物在胁迫坏境下的适应性策略提供了新视角。此外由于OmpA蛋白在拟杆菌中广泛分布，BteO展现出广谱抑菌活性。

本研究不仅报道了一种通过非酶活方式靶向OmpA家族蛋白的T6SS效应蛋白，拓展了我们对细菌拮抗机制多样性的认知，也为开发基于效应蛋白的菌间调控机制提供了新的思路，为理解肠道菌群微观斗争提供了新的视角。

山东大学微生物改造技术全国重点实验室博士生何静为论文第一作者，山东大学微生物改造技术全国重点实验室高翔为该研究的通讯作者。

高翔课题组的主要的研究方向为肠道菌群（拟杆菌）、肠道病原微生物（沙门氏菌）以及宿主之间相互作用的分子机制，并以此为基础探索调控肠道稳态的新策略。在Nature、Science、Cell、Nature Microbiology和Cell Host & Microbe等期刊上发表研究论文多篇。课题组长期招收微生物学、免疫学、结构生物学和生物信息学方向的优秀博士，博士后及（副）研究员，欢迎志同道合的优秀人才加入。

课题组邮箱：xgao@email.sdu.edu.cn

课题组网站：https://gaolab.qd.sdu.edu.cn/

课题组公众号：“与拟同行 高翔课题组”。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2513207122

制版人： 十一

参考文献

[1] Zafar H, Saier M H, Jr. Gut bacteroides species in health and disease [J].Gut Microbes, 2021, 13(1): 1-20.

[2] Jiang K, Pang X, Li W, et al. Interbacterial warfare in the human gut: Insights from bacteroidales' perspective [J].Gut Microbes, 2025, 17(1): 2473522.

[3] Tong M, Xu J, Li W, et al. A highly conserved suscd transporter determines the import and species-specific antagonism of bacteroides ubiquitin homologues [J].Nat Commun,2024, 15(1): 8794.

[4] Jiang K, Li W, Tong M, et al. Bacteroides fragilis ubiquitin homologue drives intraspecies bacterial competition in the gut microbiome [J].Nat Microbiol,2024, 9(1): 70-84.

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