三名解答免疫系统如何受控的科学家获2025年诺贝尔生理学或医学奖

界面新闻记者 | 陈杨
界面新闻编辑 | 谢欣

北京时间10月6日下午17点30分，2025年诺贝尔生理学或医学奖获奖者公布。Mary E. Brunkow（玛丽·E·布伦科）、Fred Ramsdell（弗雷德·拉姆斯德尔）、Shimon Sakaguchi（坂口志文）三人因在外周免疫耐受方面的突破性发现而获得该奖。

诺贝尔奖官网称，三人发现了免疫系统的“保镖”——调节性T细胞，其可以阻止免疫细胞攻击人体自身，从而为一个全新的研究领域奠定了基础，并促进开发治疗癌症和自身免疫性疾病的新疗法、预防干细胞移植后的严重并发症。

界面新闻注意到，这并非前述贡献首次在国际上获奖。维基百科显示，坂口志文是日本免疫学家、美国国家科学院外籍院士，现任日本大阪大学教授。其作为调节T细胞先驱，曾获盖尔德纳国际奖、汤森路透引文桂冠奖。

2017年，坂口志文和弗雷德·拉姆斯德尔、亚历山大·鲁登斯基的多关节炎研究还获得克拉福德奖（Crafoord Prize），该奖有“准诺奖”之称。获奖原因即是“发现调节T细胞可以抵消关节炎和其他自身免疫性疾病中的破坏性免疫反应”。

另外，弗雷德·拉姆斯德尔和玛丽·E·布伦科分别为美国免疫学家，美国分子生物学家、基因组学家。前者在加州大学洛杉矶分校获免疫学博士学位，现任美国旧金山索诺玛生物治疗公司（Sonoma Biotherapeutics）科学顾问。后者则为美国普林斯顿大学博士，现任美国西雅图系统生物学研究所高级项目经理，主要支持基因组学和系统生物医学项目。

实际上，科学家对免疫系统探索已久。作为人类进化的杰作，免疫系统时刻保护人类免受各种微生物的侵害，其正常运作保证了人类的生存。

其中T细胞是免疫系统的重要参与者。例如表面表达CD4蛋白的辅助性T细胞在人体内巡逻，发现入侵的微生物后向其他免疫细胞发出警报。表面表达CD8蛋白的杀伤性T细胞则可以清除被病毒等病原体感染的细胞、还能攻击肿瘤。

由此而来的一个问题便是，T细胞如何“分清敌我”，仅对入侵的微生物有反应，而不会伤及人体自身的细胞？

20世纪80年代，研究人员发现T细胞在胸腺中成熟时会经历一种筛选，淘汰那些能够识别人体自身（内源性）蛋白质的T细胞。这一过程也就是“中枢耐受”。

不过除此之外，是否还存在其他抑制T细胞的细胞，用来处理那些被胸腺的淘汰机制遗漏的T细胞？坂口志文的工作就是在回答这一问题。

20世纪80年代初，他将基因完全相同的小鼠体内的成熟T细胞注射到没有胸腺的小鼠中，发现存在一些可以保护小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T细胞，这让他意识到免疫系统中还存在某种形式的“保镖”，能够安抚并控制其他T细胞。

到1995年，坂口志文找到了这些“保镖”。他在《免疫学杂志》（Journal of Immunology）上发文证明了一种全新的T细胞类型，它们表面携带CD25蛋白，能够镇静免疫系统，并被命名为调节性T细胞。

不过科学的进展甚至迂回总是依赖更多证据。在大洋彼岸的美国，玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔这两位Celltech Chiroscience公司的研究者则将目光聚焦到被命名为scurfy品系的小鼠身上。

其中一些scurfy雄性小鼠生来就带有鳞片状皮肤、脾脏和淋巴结肿大。因为X染色体上的突变，它们的器官受到T细胞攻击，因而患有皮屑病。玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔的工作则是在1.7亿个碱基对核苷酸中，找到X染色体上具体的突变基因。

这个大海捞针的工程最终在2001年完成。当年，两人将这一新发现的缺陷基因命名为Foxp3，并在《自然遗传学》（Nature Genetics）上发文，揭示了FOXP3基因突变既会导致人类疾病IPEX（免疫失调-多内分泌腺病-肠病-X连锁综合征），也会导致患上皮屑病的小鼠健康状况不佳。

而坂口志文没有错过前述两人的研究。两年后，他证明了FOXP3基因控制着调节性T细胞的发育。这些细胞防止其他T细胞错误地攻击人体自身组织，而这对于外周免疫耐受过程至关重要。另外，调节性T细胞还能确保免疫系统在清除入侵者后保持冷静，不再继续全速运转。

此后，发现调节性T细胞及其在外周免疫耐受中的重要性也给相关疾病的药物开发提供了新武器。例如肿瘤可以吸引大量调节性T细胞，由此保护其免受免疫系统的攻击。因而研究人员试图寻找方法拆除这堵调节性T细胞墙，以便免疫系统能够接触到肿瘤。

而对自身免疫性疾病来说，研究人员在尝试促进形成更多调节性T细胞。在初步研究中，他们给患者注射白细胞介素-2，后者能促进调节性T细胞生长。另一种减缓免疫系统过度活跃的策略是则从患者体内分离调节性T细胞，并在实验室中扩增后输回患者体内，以此令患者拥有更多调节性T细胞。

值得一提的是，界面新闻注意到，2019年，弗雷德·拉姆斯德尔成为Sonoma Biotherapeutics的联合创始人和首席科学官，直到2023年退休转任公司顾问。该公司即开发调节性T细胞疗法用于癌症和自身免疫病治疗。