从被抛弃的假说到诺奖：他找到了免疫系统的“和平警察”

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我们的身体里，驻扎着一支精锐无比的军队——免疫系统。它每天都在保护我们，抵御成千上万的病毒、细菌和其他微生物入侵。

这支军队拥有超凡的识别能力，能分清敌我，精准打击入侵者。但你有没有想过，这支强大的军队为什么不会“擦枪走火”，反过来攻击我们自己的身体呢？

这个问题的答案，为三位科学家赢得了2025年的诺贝尔生理学或医学奖。他们分别是玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell） 和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。

他们的发现，揭示了免疫系统内部一套精密的“维和机制”，找到了维持体内和平的关键角色——一群特殊的“和平警察”细胞。

图为T细胞发现病毒的过程。被病毒感染的细胞会将病毒片段呈递在表面，当T细胞受体与病毒片段结合，该T细胞就会被激活并警告其他免疫细胞，身体正遭受攻击 ｜ Ill. Mattias Karlén/The Nobel Committee for Physiology or Medicine

第一幕：免疫系统的“魔鬼训练营”

要理解这个故事，我们得先认识一下免疫军队中的明星士兵——T细胞。它们分为不同兵种：有的像“侦察兵”（辅助性T细胞），发现敌人后会拉响警报；有的像“杀手”（杀伤性T细胞），负责消灭被病毒感染的细胞或肿瘤细胞。此外，还有其他类型的免疫细胞。

每个T细胞表面都有一个独特的“雷达”（T细胞受体），形状各不相同。理论上，我们的身体可以制造出超过1015种不同的雷达，确保任何奇形怪状的敌人都能被识别出来。

但问题来了：这么多随机制造的“雷达”，难免有一些会把我们自己的细胞当成敌人。为了防止内乱，T细胞在成熟前，必须进入一个叫做胸腺的“魔鬼训练营”。在这里，所有会对自身组织产生反应的“捣蛋鬼”T细胞都会被清除掉。这个过程，科学家称之为“中枢免疫耐受”。

很长一段时间里，科学家们都以为这个训练营是完美的。但事实证明，总有那么一些“捣蛋鬼”会蒙混过关，溜进我们身体的各个角落。那么，是谁在阻止它们作乱呢？

图为调节性T细胞保护人体的机制。当“逃犯”T细胞逃脱了胸腺的监测，和人体自身蛋白片段结合，调节性T细胞会发现这种错误攻击，将其中断，这个机制能够预防自身免疫病 | Ill. Mattias Karlén/The Nobel Committee for Physiology or Medicine

第二幕：逆流而上的孤独探索者——坂口志文

在当时，一个叫做“抑制性T细胞”的假说因为一些错误的实验证据而被学界普遍抛弃，相关研究也几乎停滞。但日本科学家坂口志文却选择逆流而上。

他受到一项早期实验的启发：为了研究胸腺在T细胞发育中的作用，研究人员切除了新生小鼠的胸腺。他们原本以为小鼠会产生更少的T细胞，免疫系统会变弱。

但结果恰恰相反。切除新生小鼠的胸腺后，它们的免疫系统反而变得异常活跃，攻击自身组织，引发各种自身免疫病。坂口志文猜想，一定存在某种细胞，专门负责给过度兴奋的免疫系统“踩刹车”。

为了证明这一点，他做了一个巧妙的实验。他将健康小鼠体内成熟的T细胞，注射到那些因切除胸腺而生病的小鼠体内。奇迹发生了——这些小鼠竟然恢复了健康！这证明，成熟的T细胞中，确实混着一群能够平息内乱的“和平警察”。

研究人员通过T细胞表面的蛋白来区分不同类型的T细胞。辅助性T细胞表面有CD4蛋白，杀伤性T细胞则有CD8蛋白。在坂口志文的实验中，他发现具有CD4的T细胞能抑制免疫反应。

但正常情况下，辅助性T细胞是用来”唤醒”免疫系统的，怎么在这里反而起到了“镇静”作用呢？他推测，这类细胞中可能还有一种特殊亚型。

经过十多年的不懈努力，在1995年，坂口志文终于找到了识别这些细胞的方法。他发现，这群特殊的“和平警察”细胞表面，不仅有普通侦察兵的标志“CD4”，还有一个独特的标志“CD25”。他将它们命名为“调节性T细胞”（regulatory T cells）。

激发坂口灵感的实验 ｜The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

第三幕：从“多病小鼠”身上破解基因密码——布伦科与拉姆斯德尔

尽管坂口志文的发现非常关键，但当时的科学界依然存在疑虑。要让所有人信服，还需要更直接的证据。而这个证据，却意外地来自美国一个实验室里一种天生体弱多病的小鼠。

这种小鼠被称为“scurfy”，一些雄性一出生就皮肤粗糙、脾脏和淋巴结肿大，几周内就会死亡。研究发现，它们的免疫系统发生了“叛变”，T细胞正在疯狂攻击自己的器官。

当时在一家生物技术公司工作的玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔敏锐地意识到，如果能找到导致scurfy小鼠生病的那个基因，或许就能揭开自身免疫病的根本原因。

在那个基因测序技术远不如今天的时代，这无异于大海捞针。小鼠的X染色体包含约1.7亿个碱基对，而他们要找的突变基因只是其中的一个点。经过数年艰苦卓绝的努力，他们终于在检查了20个候选基因中的最后一个时，找到了那个罪魁祸首！

他们将这个新发现的基因命名为Foxp3。

布伦科和拉姆斯德尔在20个候选基因中锁定了导致scurfy突变的罪魁祸首Foxp3基因，事实证明这就是调节性T细胞的总开关 ｜ The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

终章：谜底揭晓，三位英雄会师

故事到这里，两条线索终于交汇了。布伦科和拉姆斯德尔还发现，人类有一种罕见的自身免疫病IPEX综合征（免疫失调、内分泌病、肠病、X连锁综合征），其症状与scurfy小鼠极其相似，而致病原因正是人类版的FOXP3基因发生了突变。

这一发现立刻引爆了整个免疫学界。科学家们将拼图的最后一块放上：Foxp3基因，正是制造和控制坂口志文发现的“调节性T细胞”的总开关！

原来，scurfy小鼠之所以会得病，就是因为它们的Foxp3基因坏了，导致身体无法生产出合格的“和平警察”（调节性T细胞），免疫大军因此失控，最终摧毁了自己。

至此，三位科学家的发现完美地串联起来：

坂口志文首先发现了“和平警察”——调节性T细胞的存在，并找到了识别它们的标志。

布伦科和拉姆斯德尔则通过破解“多病小鼠”的秘密，找到了调控这支警察部队的“总司令基因”——Foxp3。

他们的工作共同揭示了“外周免疫耐受”这一关键机制，即在胸腺之外，我们的身体依然有第二道防线来约束那些“逃犯”T细胞。

如今，这些革命性的发现已经为癌症和自身免疫病的治疗开辟了全新的道路。例如，在治疗癌症时，医生们尝试暂时“关闭”肿瘤周围的调节性T细胞，好让免疫大军能全力攻击癌细胞。而在治疗自身免疫病时，则反过来，努力增加调节性T细胞的数量和活性，以平息体内的“战火”。

从一个被忽视的假说，到一种多病的小鼠，再到一个关键的基因。坂口志文、布伦科和拉姆斯德尔用他们的智慧和坚持，为人类揭示了身体内部维持和平的深刻奥秘，真正为全人类带来了巨大的福祉。

信息来源：诺贝尔官网新闻稿

编译：果壳翻译班

封面图来源：nobelprize

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