Adv Sci丨张芳/邵孟乐/周犇合作发现：PDGFRα+DPP4+成纤维细胞—巨噬细胞互作诱导甲状腺眼病眼眶组织纤维化

近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院、 国家眼部疾病临床研究中心PI 、上海交通大学眼科研究所副所长张芳研究员课题组 与中国科学院邵孟乐研究员和周犇研究员 团队 合作， 在Advanced Science杂志以PDGFRα+DPP4+Fibroblasts-Macrophage Crosstalk Induces Orbital Fibrosis in Treatment-Resistant Thyroid Eye Disease via the GAS6-AXL Pathway为题在线发表研究论文 。 该研究针对成人眼眶病中发病率最高的甲状腺眼病（ TED ），尤其是药物治疗效果不佳的 TED 患者眼眶组织纤维化这一亟待解决的临床问题，通过单细胞组学、细胞互作分析及体内外功能验证，揭示了眼眶脂肪组织（OAT）纤维化的关键细胞类型及其信号调控机制，建立了快速、可重复的眼眶原位种植的TED纤维化小鼠模型，并发现了潜在的小分子治疗策略。为该类疾病的精准治疗和药物开发提供了重要理论依据与实践工具。

甲状腺眼病（ TED ）是成人最常见的眼眶疾病，其后期以 眼眶组织纤维化 为主要特征，目前针对 TED 纤维化的有效治疗手段极为有限，临床主要依赖手术治疗，药物干预策略仍处于探索阶段。由于缺乏稳定、可重复的小鼠模型和明确的分子靶点， TED 纤维化的发病机制及抗纤维化治疗研究进展缓慢，成为临床与科研的共同难点。

本研究聚焦非活动期 TED 患者 OAT 组 织纤维化机制，利用单细胞 RNA 测序技术对 TED 患者及对照组 OAT 中间质血管组分（ SVF ）进行分析， 在单细胞水平发现 PDGFR α + DPP4 + 成纤维细胞亚群 ，该细胞群具备祖细胞特征及高度纤维化潜能，是驱动 OAT 纤维化的关键细胞类型，并发现该细胞亚群在 TED 纤维化区域显著富集。研究进一步揭示，该亚群细胞与局部富集的 M2 巨噬细胞存在密切的空间共定位和功能互作。 细胞互作网络分析 显示： PDGFR α + DPP4 + 成纤维细胞与 M2 型巨噬细胞 之间存在强烈的相互作用，且该作用通过 GAS6-AXL 信号通路实现。体外机制研究发现， M2 巨噬细胞通过分泌 GAS6 蛋白 ，激活 PDGFR α + DPP4 + 成纤维细胞表面的 AXL 受体酪氨酸激酶通路 ，诱导其产生大量细胞外基质，进而推动纤维化进程。应用 处于临床II期白血病实验的 小分子 AXL 抑制剂 TP0903 或 AXL 基因 敲低均能有效阻断该过程，显著减轻纤维化程度。

为进行体内功能验证，研究团队采用 TED 患者来源的眼眶成纤维细胞系（ OF-CL ）及 SVF 原代细胞 ，基于发病机制 构建了 眼眶原 位异种移植小鼠模型 。 该模型在结构和功能层面模拟了 TED 纤维化过程，且具有快速、可重复等优点。体内研究结果表明 AXL 抑制剂 TP0903 可显著抑制模型小鼠眼眶组织纤维化，提示该通路具有重要的抗纤维化干预价值。

PDGFR α + DPP4 + 成纤维细胞与巨噬细胞间通过 GAS6-AXL 通路相互作用 ， 诱导甲状腺眼病眼眶组织纤维化 。 小分子选择性 AXL 抑制剂 TP0903 可 缓解该纤维化程度。

综上， 本研究揭示TED组织中巨噬细胞通过GAS6-AXL 互作， 驱动PDGFRα+DPP4+成纤维祖细胞的纤维化进程。基于此关键机制，我们构建了TED纤维化的 眼眶 原位异种移植模型，为临床前药物筛选与机制研究提供了全新平台。更重要的是，体内外实验一致 提示 ，AXL的小分子抑制剂有效阻断该纤维化通路，展现了其作为老药新用的巨大潜力。本研究不仅阐明了TED纤维化的核心免疫-基质互作机制，更为其精准抗纤维化治疗提供了全新的靶点与策略。

上海交通大学眼科研究所副所长 张芳 研究员、 中科院 邵孟乐 研究员和 周犇 研究员 为本文 共同通讯作者 ，上海交通大学医学院附属第一人民医院眼眶眼整形亚专科主治医生成璐博士为本文 第一作者 ，副主任医师程金伟博士、梁桂玲 博士 、研究生王孝瑞、 工作人员 葛 言 文为该论文 共同第一作者 。国家眼部疾病临床医学研究中心 / 上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科为第一署名单位及通讯单位。上海交通大学医学院附属第一人民医院副院长、眼科中心主任孙晓东教授，以及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院主任医师钱江教授对该研究提供了 宝贵的 建设性 建议与 无私的 鼎力支持。 中国科学院上海营养与健康研究所高级工程师邱琳对本研究提供了技术支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202511404

制版人：十一

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