Adv Sci丨周涛团队合作揭示m6A甲基化识别蛋白YTHDF2作为学习记忆“RNA分子开关”的新机制

海马是大脑中负责学习与记忆功能的核心脑区，海马依赖的学习记忆与突触可塑性调控，是理解多种认知障碍疾病发病机制的核心所在，并为相关治疗策略的开发提供了重要基础。在学习记忆与突触可塑性调节过程中，神经元的RNA转录与翻译调控发挥着关键作用。近年来，随着对m6A RNA甲基化修饰研究的不断深入，多项证据表明，m6A相关蛋白（如METTL3、FTO、YTHDF1等）介导的转录后调控在学习记忆中具有重要功能。然而，m6A甲基化识别蛋白YTHDF2介导的转录后调控在学习记忆及相关突触可塑性中的具体作用与机制仍不明确。

近日，深圳理工大学生命健康学院副教授周涛团队，联合浙江大学崔一卉及深圳市人民医院李宽团队，在Advanced Science上发表题为Enhanced Protein Synthesis and Hippocampus-Dependent Memory via Inhibition of YTHDF2-Mediated m6A mRNA Degradation的研究论文。本研究揭示YTHDF2作为海马依赖性学习和记忆负调控因子的新作用。该发现不仅为理解学习与认知的分子机制提供了新视角，也为开发针对疾病相关认知障碍的新型干预策略奠定了理论基础。

周涛团队于2018年首次报道了海马区m6A阅读蛋白YTHDF1在空间学习记忆中的作用，发现YTHDF1敲除小鼠出现记忆缺陷、突触传递异常和长时程增强（LTP）受损，而重新在海马中表达YTHDF1则可逆转这些行为与突触缺陷（Shi et.al, Nature, 2018）。本次研究聚焦于另一个经典的m6A识别蛋白YTHDF2，通过 构建YTHDF2-CKO转基因小鼠，条件敲除前脑YTHDF2，通过行为学、电生理、结合多种生化分析手段及多组学测序（RNA-seq、RIP-seq、Proteomic等）技术，发现： 1.条件性敲除前脑的YTHDF2增强小鼠的空间学习和记忆能力，并增加了海马CA1锥体神经元的兴奋性突触传递。2.在YTHDF2-CKO小鼠海马中重新表达YTHDF2可逆转CKO鼠的空间记忆水平和兴奋性突触传递。3.YTHDF2缺失增加突触功能相关的mRNA稳定性和活性诱导的突触局部蛋白质合成。4.敲低YTHDF2下游靶标SEMA4B，可逆转YTHDF2-CKO小鼠的表型。

分子机制示意图：在前脑特异性敲除YTHDF2的小鼠中，由于m6A修饰的mRNA降解受阻，海马突触传递、靶标蛋白合成以及记忆能力均显著增强。

本研究揭示了海马区YTHDF2的缺失可增强其靶标mRNA的稳定性，促进学习刺激诱发的突触局部蛋白质合成，进而增强了空间记忆能力和兴奋性突触传递功能。相反，在海马中重新引入YTHDF2或敲低其下游靶分子SEMA4B的表达，能够逆转上述YTHDF2-CKO鼠的表型，且在野生小鼠中过表达YTHDF2会损伤空间记忆能力。这些结果表明，YTHDF2介导的m6A修饰调控是突触可塑性与记忆形成的重要分子基础。

深圳理工大学周涛、浙江大学崔一卉及深圳市人民医院李宽为该论文的共同通讯作者；李宽、浙江大学博士生郭沉、深圳先进院博士后吴晓丽及博士生吴翠婷为论文的共同第一作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514926

制版人：十一

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