Adv Sci | 张春团队揭示PRDM16是肾脏衰老的新型关键调控因子

随着人口老龄化的进展， 衰老及衰老相关性疾病所带来的健康负担不容忽视。 细胞衰老是推动机体衰老的关键环节【1】。 衰老细胞随 着 年龄 增长 在器官中积累，并通过分泌多种炎性因子 （即 SASP ） ，进而触发实质细胞损伤 和 慢性炎症 ，并促进纤维化，最终导致器官功能衰退【2, 3】。 PRDM16 作为 PRDM 蛋白家族的重要成员 ，具有强大的转录调节活性 。研究报道 PRDM16 在 脂肪细胞分化 和癌症 的发生发展中发挥 重要 作用【4】， 但其在细胞衰老 和 器官衰老 中的角色尚不明确 。

近日 ，华中科技大学同济医学院附属协和医院张春教授团队在Advanced Science杂志上发表题为PRDM16 Reduces Cellular Senescence by Upregulating GSTM1的研究论文。该研究发现PRDM16在多器官衰老过程中表达下调，并系统阐明了PRDM16通过调控谷胱甘肽关键代谢酶GSTM1从而延缓细胞衰老和肾脏衰老的分子机制，为开发抗衰老治疗策略提供了新的靶点。

研究 人员 发现， 在 老年小鼠（ 24 月龄） 的 多个器官中 PRDM16 的表达显著降低 ，而 在年轻小鼠（ 2 月龄）的肾脏中 P RDM16 表达 丰度相较其他器官是最高的。 通过分析多个人群数据库，发现 肾脏、心脏、肺和海马等 器官中 PRDM16 mRNA 水平随着年龄增长显著下降。 在人的 正常肺组织中也得到一致的结论 。 研究人员在体外构建多个细胞衰老模型， 发现 PRDM16 的表达一致下调， 提示 PRDM16 和衰老之间具有重要关联。

为明确 PRDM16 的功能，研究人员构建了 Prdm16 全身性敲除（ KO ）小鼠。仅在 3 周龄时， Prdm16 KO 小鼠多个器官中衰老标志物及 SASP 因子就已显著升高。随着时间推移， 9 月龄的 Prdm16 KO 小鼠 出现肾脏衰老和纤维化，心脏射血分数降低和心肌肥厚，肺脏胶原纤维沉积，大脑学习和记忆能力下降，以及肌肉运动能力下降等，提示 PRDM16 缺失促进了多器官衰老与损伤。 单细胞转录组测序（ scRNA -seq ） 分析揭示 ， 在 Prdm16 KO 小鼠的肾脏中，尤其是肾小管上皮细胞内， 差异表达基因 显著富集于 “DNA 损伤 ” 和 “ 衰老 ” 相关 信号通路 。

基于 肾脏 PRDM16 表达最为丰富 ， 研究人员进一步构建了肾小管特异性 Prdm16 敲除小鼠 进行功能验证 。 在 X 射线 放疗 诱导的肾脏加速衰老模型中，敲除小鼠表现出更严重的 肾脏 衰老 和 纤维化。在 放疗 联合缺血再灌注损伤的 复合 模型中， Prdm16 缺失 同样加剧了上述表型。 上述结果共同 表明 PRDM16 是肾脏抵御衰老和损伤的 关键保护因子。 为验证其治疗潜力，研究团队在老年小鼠肾脏中过表达 PRDM16 ，成功观察到了衰老与纤维化水平的显著降低，提示 PRDM16 基因治疗具有抗肾脏衰老的潜力。

机制探索表明， PRDM16 通过 改善 肾脏衰老细胞的 谷胱甘肽代谢 ， 有效提升 细胞 抗氧化能力，从而 减轻 DNA 氧化性损伤。 进一步 探究 发现， 作为转录因子 ， PRDM16 可直接结合 至 GSTM1 （谷胱甘肽 S- 转移酶 Mu 1 ）基因的启动子区 ， 并 增强其转录 和 表达。 体内和体外实验均 证实 ， 过表达 GSTM1 可 逆转 由 PRDM16 缺失 引发 的 细胞衰老和肾脏衰老。 这揭示了 PRDM16–GSTM1 轴 在 延缓细胞衰老和肾脏损伤 中的关键作用。

综上所述， 本研究阐明了 PRDM16 在 延缓细胞衰老和肾脏衰老中的关键 作用 和核心机制 。 PRDM16-GSTM1 轴 通过增强谷胱甘肽代谢以缓解 DNA 氧化损伤 ，从而发挥 改善 衰老的作用。 本研究 不仅深化了对衰老 分子 机制的认知 ， 更为 未来开发针对衰老相关疾病（如老年性肾脏病）的新疗法奠定了理论基础。

华中科技大学同济医学院附属协和医院 肾内科 张春教授 为此项研究的通讯作者 ， 华中科技大学同济医学院附属协和医院 肾内科袁倩、祝雨婷为共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501233

制版人：十一

参考文献

1. Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, Campisi J, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities.J Clin Invest.Mar 2013;123(3):966-72. doi:10.1172/JCI64098

2. Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan.Nature. Feb 11 2016;530(7589):184-9. doi:10.1038/nature16932

3. Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM. Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy.Nat Med. Dec2015;21(12):1424-35. doi:10.1038/nm.4000

4. Chi J, Cohen P. The multifaceted roles of PRDM16: adipose biology and beyond.Trends in Endocrinology & Metabolism.Jan 2016;27(1):11-23. doi:10.1016/j.tem.2015.11.005

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