潜在预测标志物！中山大学研究团队：增强癌症免疫化疗效果的新策略

【导读】免疫疗法显著改变了癌症治疗，并重新激发了癌症免疫学研究。多个临床试验使用新辅助免疫化疗（NIC）治疗晚期食管鳞状细胞癌（ESCC），为许多患者带来了显著的益处。然而，反应率仍然有限，强调了需要更有效的筛查方法和新的治疗策略。

近日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“CCL5hi Macrophages Interact with CD8+ T Cells and Potentiate Responsiveness to PD-1 Blockade Plus Chemotherapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”，本研究中，研究人员鉴定出了一种独特的 CCL5hi 巨噬细胞群，在食管鳞状细胞癌（ESCC）接受免疫化疗时发挥着关键作用。此外，还深入了解了其潜在机制，揭示了在食管鳞状细胞癌免疫化疗的肿瘤微环境中存在一个涉及 IFN-γ、CCL5hi 巨噬细胞和 CD8+ T 细胞的反馈回路。体内实验表明，补充 CCL5 可增强免疫化疗的效果。这项研究有助于优化食管鳞状细胞癌患者的分层，并为免疫疗法在食管鳞状细胞癌治疗中的新型联合应用提供了理论依据。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409187

研究背景

01

食管癌是全球重大的健康问题，每年新增病例超过 50 万例，占所有癌症病例的 2.5% 以上，在癌症相关死亡率中排名第七。食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球最常见的亚型，尤其是在食管癌高发地区。由于大多数 ESCC 患者被诊断出患有局部晚期肿瘤并伴有淋巴结转移，预后不良仍是 ESCC 面临的主要挑战。

巨噬细胞耗竭降低免疫化疗的治疗效果

02

为了进一步探究巨噬细胞在食管鳞状细胞癌（ESCC）患者对免疫化疗反应中的作用，研究人员使用氯膦酸盐脂质体在小鼠体内耗竭巨噬细胞。耗竭操作分别在肿瘤植入前和植入一周后进行。在巨噬细胞耗竭后，对动物进行 PD-1 阻断和化疗处理。与先前的结果一致，氯膦酸盐处理组的治疗效果显著受到抑制。分离肿瘤组织，进行消化和染色，流式细胞术分析显示氯膦酸盐处理组中 F4/80+CD11b+ 细胞显著减少。免疫荧光（IF）染色进一步证实了这一结果，显示氯膦酸盐处理组中 CD68+ 细胞减少。值得注意的是，氯膦酸盐处理组中 CD8+ T 细胞也有所减少。为了排除氯膦酸盐的非特异性效应，在体内实验中使用了 CSF1R抗体来耗竭巨噬细胞。观察到了类似的结果，使用抗 CSF1R 后治疗效果减弱。综合来看，这些结果证实了巨噬细胞在免疫化疗反应中的重要性，并凸显了其与肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的相互作用。

巨噬细胞的耗竭会削弱免疫化疗的治疗效果

结论

03

总之，本研究揭示了接受免疫化疗的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者体内存在一个正反馈循环。具体而言，基于 PD-1 阻断的免疫化疗会增加 IFN-γ 的水平，从而诱导巨噬细胞中 Stat1 升高；随后，Stat1 转录调控 CCL5 上调；结果是，CCL5hi 巨噬细胞通过 CCL5-CCR5 细胞间通讯激活 CD8+ T 细胞，产生更多的 IFN-γ。这一 IFN-γ、CCL5hi 巨噬细胞和 CD8+ T 细胞之间的正反馈循环通过体内实验和临床样本得到了验证。研究人员进一步提出，重组 CCL5 蛋白可能在体内增强免疫化疗的治疗效果。本研究为基于 PD-1 阻断的免疫化疗在 ESCC 中的作用机制提供了见解，并为提高治疗效果提供了潜在的治疗机会。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409187

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