Cancer Cell | 卢煜明院士团队发表重磅综述：cfDNA片段组学开启癌症无创诊断新纪元

近日，一项由香港中文大学卢煜明院士团队发表在《Cancer Cell》的综述揭示了细胞游离DNA（cfDNA）片段组学在癌症检测中的革命性潜力。该内容系统阐述了通过分析血液中cfDNA的断裂模式来早期发现癌症的最新科学突破，为液体活检技术开辟了全新方向。

从基因测序到碎片密码：癌症检测的范式转变

DNA片段化模式被认为与潜在的遗传和表观遗传景观密切相关，cfDNA的生成、释放和清除过程中涉及特定的片段化机制

传统癌症液体活检主要依赖于检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的基因突变或甲基化变化。然而，这种基于遗传变异的方法面临两大挑战：早期肿瘤的突变频率极低，以及不同患者间肿瘤遗传异质性高。就像在海量数据中寻找特定单词，而这个单词可能只出现几次甚至一次。cfDNA片段组学则另辟蹊径——通过分析这些DNA碎片的大小、末端序列、核小体占位等物理特征，揭示肿瘤细胞特有的死亡和释放模式。研究发现，肿瘤来源的cfDNA往往呈现更短的片段长度（约143bp）、独特的末端基序（如富含CC的5'端），以及异常的核小体保护区域，这些特征与肿瘤的染色质结构、转录活性及细胞死亡方式密切相关。

技术革新：从基础发现到临床应用

湿实验与干实验技术创新实例，这些技术助力癌症中片段组学特征的发现、表征与应用

研究内容详细梳理了推动该领域发展的三大技术突破：

1.长读长测序技术
第三代测序平台首次捕捉到超过500bp的长片段cfDNA，这些分子携带更多遗传信息，可帮助追溯组织来源。研究发现肝癌患者的肿瘤相关长片段cfDNA在活跃转录基因区域显著富集。

2.超短片段发现
通过改良的单链DNA文库制备技术，科学家发现了约50bp的极短片段。这类片段富含启动子区域信号，在尿液中尤为显著，为开发泌尿系统肿瘤无创检测提供了新靶标。

3.人工智能赋能
最新开发的深度学习模型（如iLLMAC、EMIT）能解析数十亿级DNA末端序列的复杂模式。中山大学团队构建的Transformer模型通过分析4-mer末端基序排列，对肺癌的检测准确率达96.2%。

这相当于教会计算机阅读DNA断裂的语言，就像破译摩斯密码，每个片段特征都是肿瘤留下的独特信号。

临床验证：从实验室到病床的关键一步

cfDNA片段组学在治疗监测与风险预测中的新兴应用

多项临床试验正在验证该技术的实际价值：

• DELFI-Lung试验（美国23个中心）：对958名受试者的分析显示，该技术对肺癌的整体敏感性达84%，对I期患者也保持78%的检出率。

• SPOT-MAS多癌种筛查（越南）：在2795名健康体检者中，成功识别出6例肿瘤患者，其中4例通过后续检查确认。

• PreCar肝癌研究（中国）：在肝硬化人群中实现93.8%的检测灵敏度，对早期肝癌（BCLC 0/A期）检出率达66.7%。

特别值得注意的是，结合EB病毒DNA片段组学特征，香港团队将鼻咽癌风险预测的相对危险度提升至87.1倍，为高危人群筛查策略优化提供了依据。

未来展望：机遇与挑战并存

尽管该技术前景广阔，研究者指出仍需解决多个关键问题：

• 生物学机制：不同细胞死亡方式（如凋亡vs坏死）产生的片段特征差异尚未完全阐明。

• 技术标准化：文库制备试剂和测序平台的差异可能导致结果偏差，亟需建立统一质控标准。

• 人群特异性：GWAS研究发现欧洲人群中DNASE1L3基因变异的影响在亚洲人群可能不同。

当前我们正站在精准医学的新起点，通过整合片段组学、表观遗传学和人工智能，未来有望实现真正的一滴血测癌，不仅早期发现肿瘤，还能预测治疗反应和复发风险。这项工作系统性地整合了十年来的关键技术突破，为cfDNA片段组学的临床转化绘制了清晰的路线图。特别是人工智能算法的应用，标志着癌症检测进入模式识别新阶段。据悉，基于该技术的商业化检测产品已进入FDA审批快车道，预计未来3-5年内将在部分癌种筛查中实现临床应用。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00398-8

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