旧文新读-化生性乳腺癌必须进一步精准分类（二）

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如前所述，世界卫生组织对于乳腺化生性癌分为五种类型：低级别腺鳞癌，纤维瘤病样化生性癌，鳞状细胞癌，梭形细胞癌，伴异源性间质分化的化生性癌。如果肿瘤为混合成分构成，则为混合型化生性癌。

病理类型

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梭形细胞癌

梭形细胞癌或者癌肉瘤为一组梭形细胞肿瘤的谱系性病变，伴不同程度的细胞核非典型、不同生长方式、不同分化。如其名字所示，梭形细胞癌形态学为伴上皮样分化的梭形细胞。该肿瘤可为单纯性梭形细胞、也可混有导管分化、或鳞状分化/化生。就该肿瘤与侵袭性弱的纤维瘤病样化生性癌鉴别来说，前者必须是中等级别或高级别的非典型细胞核，核分裂易见或显著。如果肿瘤呈束状生长，则需注意鉴别原发或转移性肉瘤（纤维肉瘤）。原发或转移性肉瘤的治疗方案与梭形细胞癌显著不同，因此做出准确鉴别具有重要临床意义。

梭形细胞癌还可有数量不一的其他生长方式，如长束状、鱼骨状、编织状、短束状、席纹状、存在导管原位癌、上皮样细胞、和/或表达一种上皮标记，均倾向于梭形细胞癌。其实在粗针穿刺活检中遇到乳腺梭形细胞病变，首要鉴别诊断就应该是乳腺化生性癌。

图6.梭形细胞癌。（A）伴上皮样形态的梭形细胞；（B）单纯梭形细胞，呈拉长束状结构；（C）混有非特殊类型的导管癌，类似恶性腺肌上皮瘤，但免疫组化并无肌上皮着色（箭头示导管成分）；（D）混有鳞状细胞癌成分；（E）单纯性梭形细胞，呈短束状结构；插图为广谱CK免疫组化阳性（AE1/AE3）；（F）梭形细胞癌伴导管原位癌。

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化生性癌伴异源性间质分化

化生性癌伴异源性间质分化，也称为异源性化生性癌，具体为伴软骨或骨分化的上皮/间叶混合型化生性癌。该肿瘤的特征是有异源性陈菲，具体如软骨、骨、横纹肌、神经分化等。其他成分则可为腺样、管状、鳞状。异源性成分和经典乳腺癌成分可以突然交界、也可有梭形细胞化生表现的移行区。部分病例中，肿瘤完全为异源性成分构成而并无上皮分化，此时与原发或转移性肉瘤（如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤）的鉴别难度很大。唯一有助于诊断的，是上皮标记阳性则倾向于癌。不过有时候可能的确无法做出明确诊断。

图7.化生性癌伴异源性间质分化。（A）图示软骨样基质产生；（B）图示骨样基质产生；（C）图示病变周边的癌性区域（非特殊类型），注意是突然过渡的；（D）图示病变周边的癌性区域（鳞状细胞癌），注意是突然过渡的；（E）癌成分和软骨样成分至今的梭形细胞化生区域。

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混合型化生性癌

混合型化生性癌的定义，是包括不同化生性成分（鳞状细胞癌、梭形细胞癌、化生性癌伴异源性间质分化）、或合上述任意成分和经典型乳腺癌（如非特殊类型浸润性癌、小叶癌等）在内的不同组织学成分的混合。由于乳腺化生性癌的临床预后要比经典型乳腺癌差，因此建议将其报告为化生性癌、并提及有显著的经典型癌成分。按照本文原作者意见，如果可能的话，还要报告每一种成分的占比。

图8.混合型化生性癌。（A）化生性癌伴异源性间质分化中的软骨样成分（上半部分）、以及小叶癌（下半部分）；（B）化生性癌伴异源性间质分化中的软骨样成分及鳞状细胞癌，后者可见角化珠。

有研究者将伴类似破骨细胞的多核巨细胞的癌、以及伴癌肉瘤形态的癌都归为乳腺化生性癌。不过，当前的世界卫生组织分类将这组肿瘤归为非特殊类型浸润性癌伴特殊形态。

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化生性癌发生于复杂性硬化性病变内

文献中有复杂性硬化性病变（硬化性乳头状瘤及乳头腺瘤）伴化生性癌的个别病例报道。文献中最大规模的33例报道中，大部分病例有显著梭形细胞成分并伴不同程度非典型，大部分病例有纤维瘤病样或低级别形态。鳞状化生及低级别腺性成分为常见特征。也可能会有导管原位癌及浸润性癌，但较为少见。10例做了免疫组化的病例中，均表达至少一种CK标记（高分子量CK、AE1/AE3、CK7）。识别出这一病种非常关键，因为在复杂性硬化性病变评估中很容易漏诊。

图9.发生于复杂性硬化性病变内的化生性癌。（A）伴浸润性上皮样细胞的硬化性病变；（B）胖梭形及多边形非典型瘤细胞，细胞核圆形，有显著核仁。箭头示非典型核分裂；（C）乳头状瘤周边的鳞状化生。

粗针穿刺活检中乳腺梭形细胞病变诊断思路

如前所述，在粗针穿刺活检中遇到乳腺梭形细胞病变，首要鉴别诊断就应该是乳腺化生性癌。本文会对鉴别诊断进行简要介绍，且梳理一下诊断中的陷阱及组织学、免疫组化角度的诊断策略。

从形态学角度来说，首先要注意特殊形态，如上皮（可单独存在、也可以与其他形态混杂）、血管间隙。如果肿瘤完全为梭形细胞构成，则要评估细胞核非典型。此时还要注意有无创伤病史、有无恶性肿瘤病史。影像学则要关注病变是境界清楚、还是呈浸润性，也有助于鉴别诊断。

图10.乳腺粗针穿刺活检中，梭形细胞病变诊断策略。

1，首先要注意细胞形态：上皮形态者考虑纤维上皮性病变或腺肌上皮瘤，二者均为既有上皮成分、又有间质成分，二者独立，各自比例不一；如果上皮形态伴浸润性癌或导管原位癌，则考虑乳腺化生性癌；如果有血管腔隙，则需注意假血管瘤样间质增生、非典型假血管瘤样间质增生、低级别血管肉瘤，此时免疫组化CD31有助于鉴别，血管肉瘤中CD31阳性而假血管瘤样间质增生中CD31阴性。

2，如细胞形态无特殊，则需注意评估非典型：形态温和的细胞需考虑纤维瘤病、良性间质性梭形细胞肿瘤（如肌纤维母细胞瘤、梭形细胞脂肪瘤、孤立性纤维性肿瘤）、纤维瘤病样化生性癌、瘢痕。良性间质性梭形细胞肿瘤影像学上境界清楚，而纤维瘤病样、纤维瘤病样化生性癌、瘢痕均呈界不清的浸润性表现；瘢痕则需注意创伤病史。如果细胞有非典型，有异源性成分的情况下考虑肉瘤（原发或转移）以及乳腺化生性癌，无异源性成分的情况下考虑转移性黑色素瘤、叶状肿瘤、结节性筋膜、高级别血管肉瘤。转移性黑色素瘤及转移性肉瘤的情况下，需注意相关病史；血管肉瘤的话则需注意放疗病史。

免疫组化的应用必须结合临床及组织学所见，否则会出现误导。免疫组化的关键是确定细胞分化谱系，如上皮性、血管性、其他分化。不管如何，乳腺化生性癌都要排在鉴别诊断首位，免疫组化的目的也是为了确诊为、或排除化生性癌。最常用的上皮标记为AE1/AE3、MNF-116、高分子量CK、CK5/6和p63。乳腺化生性癌中一般为弥漫强阳性。

图11.乳腺粗针穿刺活检中梭形细胞病变免疫组化推荐方案。

1，CK阳性则考虑化生性癌；

2，CK阴性的情况下，根据CD34结果判读：CD34阳性，需考虑良性间质性梭形细胞肿瘤(SMA+、desmin+、ER+、PR+、AR+、BCL2+)、叶状肿瘤、假血管瘤样间质增生(CD31-)、血管肉瘤(CD31+)；CD34阴性，则考虑乳腺化生性癌、结节性筋膜炎、纤维瘤病(β-catenin阳性)、肉瘤(加做特异性免疫组化或分子检测)、黑色素瘤(S100、Melan A、HMB45阳性)。

当然，梭形细胞病变的评估中也存在诸多陷阱，具体如：

良性病种中也可有非典型细胞，如结节性筋膜炎、此前活检的部位；而某些恶性病种也可有形态温和的细胞，如纤维瘤病样化生性癌；

本文作者曾遇到、文献中也曾有报道：乳腺化生性癌和非化生性的乳腺肿瘤（如肉瘤、叶状肿瘤）中均可有CK和p63的局灶阳性着色；

叶状肿瘤和乳腺化生性癌中的β-catenin免疫组化：有报道称，所有的纤维瘤病、23%的乳腺化生性癌、57%的叶状肿瘤（良性及恶性均包括）会有细胞核的β-catenin表达。不过，化生性癌中如果有β-catenin的着色，一般也是局灶性的。该作者还发现了一例女性乳腺化生性癌粗针穿刺活检、但因为有β-catenin表达且CK着色判读错误而误诊为纤维瘤病的病例。6个月后，肿瘤大小倍增。因此β-catenin的解读要注意结合临床及组织学所见。

来源：华夏病理网

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