《Nature》饮食能帮助抗癌吗？苏黎世大学团队揭示多胺耗竭通过密码子翻译重编程诱导肿瘤分化机制

神经母细胞瘤是一种源于分化受阻的神经嵴细胞的高度致命性儿童肿瘤。与其他所有癌症一样，其生长依赖于从循环系统或局部生物合成获得的代谢物。神经母细胞瘤依赖于局部多胺的生物合成，而抑制剂二氟甲基鸟氨酸已显示出临床活性。

基于此，2025年9月24日，苏黎世大学儿童研究中心Raphael J. Morscher研究团队在Nature杂志发表了“Reprogramming neuroblastoma by diet-enhanced polyamine depletion”揭示了通过饮食增强的多胺耗竭重编程神经母细胞瘤。

本研究发现，通过饮食限制上游氨基酸底物可以破坏致癌蛋白的翻译，诱导肿瘤分化并在Th-MYCN小鼠模型中显著延长生存期。具体而言，无精氨酸和无脯氨酸的饮食能减少多胺前体鸟氨酸的含量并增强二氟甲基鸟氨酸对肿瘤多胺的耗竭作用。这种多胺耗竭导致核糖体停滞，这种停滞特别发生在密码子第三位为腺苷（A）的位置。这类密码子在细胞周期相关基因中富集，而在神经元分化相关基因中含量较低。因此，通过饮食与药物联合干预诱导的这类密码子翻译受阻，有利于形成促进分化的蛋白质组。这些结果表明，特定细胞程序的基因在进化过程中形成了特征性的密码子使用偏好，使得细胞能够在代谢压力下进行协调一致的翻译重编程，而这一过程可被靶向利用以激活儿童癌症的分化。

图一 MYCN型神经母细胞瘤富含脯氨酸，其脯氨酸与精氨酸代谢分离，依赖外源摄取

作者发现，脯氨酸的分解代谢可通过OAT途径生成鸟氨酸，而脯氨酸在MYCN驱动的神经母细胞瘤中显著升高。

研究证实，MYCN扩增的神经母细胞瘤（包括患者肿瘤、异种移植瘤和Th-MYCN小鼠肿瘤）中脯氨酸水平显著升高且晚期肿瘤高于早期肿瘤。基因分析显示，脯氨酸的摄取和从头合成在MYCN扩增肿瘤中均上调，但其上游前体鸟氨酸水平并未同步升高。

同位素示踪表明，肿瘤利用循环中的脯氨酸和谷氨酰胺合成自身脯氨酸，却很少将其转化为鸟氨酸，原因是肿瘤内OAT酶表达低，无法有效进行该转化。相反，肿瘤依赖外源鸟氨酸，而循环中大部分鸟氨酸来源于精氨酸。

脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

值得注意的是，口服精氨酸可被肠道转化为脯氨酸，说明精氨酸是脯氨酸和鸟氨酸的共同上游来源。因此，限制精氨酸摄入可能影响肿瘤的多胺代谢。

为此，研究采用无脯氨酸/无精氨酸饮食在Th-MYCN小鼠中发现该饮食虽降低循环前体水平，但肠道会将更多饮食成分转化为鸟氨酸以维持全身供应，这些鸟氨酸被肿瘤摄取并用于多胺合成。在此背景下，联合使用DFMO（抑制多胺合成）可显著增强抗肿瘤效果，表明通过饮食剥夺精氨酸和脯氨酸，能有效协同增强靶向多胺通路的治疗。

图二 无脯氨酸和无精氨酸饮食可增强DFMO对MYCN型神经母细胞瘤的抑瘤效果

在Th-MYCN模型中，作者进一步研究了联合饮食性氨基酸耗竭（限制脯氨酸和/或精氨酸）与或不与DFMO药物抑制鸟氨酸脱羧酶（ODC）相结合的效果。

仅采用无脯氨酸和无精氨酸饮食的小鼠，其神经母细胞瘤生长速度低于对照饮食组，但对无瘤生存期没有影响。与以往研究一致，单独使用DFMO抑制多胺生物合成可延长生存期。在生存期延长的小鼠中，停药后仍观察到致死性肿瘤进展。

值得注意的是，将饮食中去除脯氨酸和精氨酸与DFMO治疗相结合显著延长了生存期，减缓了肿瘤生长，并延长了可检测到肿瘤的时间。接受无脯氨酸和无精氨酸饮食联合DFMO治疗的小鼠中，有三分之一生存期显著延长，约20%的小鼠保持无瘤状态，经尸检证实。尽管无脯氨酸和无精氨酸饮食导致小鼠体重下降，但这并未影响生存期，且联合DFMO治疗并未进一步加重体重减轻。

将DFMO与单独限制脯氨酸或精氨酸的饮食相结合，其治疗效果均不如DFMO联合无脯氨酸和无精氨酸饮食。即使将治疗开始时间推迟到肿瘤进入晚期进展阶段，仍观察到无脯氨酸和无精氨酸饮食联合DFMO治疗组的肿瘤质量显著降低，表明该疗法对已形成的肿瘤也具有治疗意义。尽管代谢环境不利，但在接受无脯氨酸和无精氨酸饮食并使用DFMO治疗的肿瘤中，观察到更高的免疫细胞浸润和间质成分。总之，近期被美批准用于神经母细胞瘤治疗的ODC抑制剂DFMO，若与不含非必需氨基酸精氨酸和脯氨酸的饮食联合使用可显著增强抗肿瘤活性，约20%的治疗小鼠在治疗结束100天后仍保持无瘤状态。

图三多胺耗竭后对第三位为腺苷的密码子解码功能出现缺陷

多胺、精氨酸和脯氨酸均参与蛋白质翻译。

研究发现，无脯氨酸/无精氨酸饮食联合DFMO治疗可协同抑制翻译。核糖体谱分析显示，仅在联合治疗时出现核糖体在终止密码子积累，提示翻译终止受损，这与eIF5A功能障碍一致。eIF5A的活性依赖多胺修饰（羟腐胺化），实验确证联合治疗组中部分肿瘤eIF5A羟腐胺化降低。

进一步分析发现，联合治疗导致核糖体在多聚脯氨酸序列上停滞，但仅特异性发生在CCA脯氨酸密码子，而非其他脯氨酸密码子（CCC、CCG、CCT）。体外补充多胺可优先促进CCA密码子翻译，表明多胺在密码子特异性解码中起作用。

高分辨率分析揭示，多胺耗竭（而非氨基酸缺乏）导致全局性翻译重编程：第三位为腺苷（A）的密码子普遍解码变慢（核糖体占据增加），而第三位为鸟苷（G）的密码子则加快。

图四 多胺耗竭介导的蛋白质组重编程诱导神经母细胞瘤分化

作者推测，蛋白质组从细胞周期蛋白向神经元分化蛋白的转变，很可能以减缓增殖并诱导分化的方式对神经母细胞瘤进行重编程。

Ki67染色显示，无脯氨酸/无精氨酸饮食联合DFMO治疗显著减少肿瘤细胞增殖并抑制MYC、E2F等生长相关通路。该联合治疗优先下调MYCN的mRNA和蛋白水平，破坏其驱动的核心致癌回路，但不影响TP53。尽管多胺耗竭抑制MYCN，其下游靶基因表达仍维持或上调。

机制上，第三位为腺苷密码子的翻译缺陷由多胺耗竭直接引起，独立于MYC活性变化。组织学分析表明，联合治疗诱导显著的肿瘤分化伴神经网形成，而单药或对照组多为未分化状态。

综上，该联合策略通过深度耗竭多胺引发选择性翻译障碍，有效抑制增殖并促进神经母细胞瘤向成熟分化。

总结

作者的数据表明，多胺耗竭通过影响第三位为腺苷的密码子的利用抑制增殖并促进分化。这一程序可能在进化中形成以支持正确的发育决策，而通过饮食和药物干预，它在治疗神经母细胞瘤方面具有潜在的治疗价值。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09564-0

脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。