NEJM丨低剂量阿司匹林治疗PI3K改变的局限性结直肠癌

撰文丨菠萝西瓜

结直肠癌仍然是全球主要的健康负担，每年约有190万新确诊病例。尽管外科技术、放射疗法和全身疗法取得了进展，但复发率仍然很高，30%至40%的患者会出现转移性复发。阿司匹林是一种经过广泛研究和应用的药物，具有明确的镇痛、抗炎和心脏保护作用。越来越多的证据表明阿司匹林在癌症预防方面发挥着作用，尤其是在结直肠癌方面。临床前和临床研究表明，阿司匹林可降低结直肠腺瘤和癌症的发病率，尤其对于患有遗传性结直肠癌综合征（例如林奇综合征）的高危人群。确诊后使用阿司匹林与无病生存期和总生存期的改善相关。然而，不同研究的结果并不一致，这表明其益处可能仅限于分子定义的亚组。

阿司匹林的抗肿瘤作用被认为主要通过抑制环氧合酶-2（COX-2）实现，COX-2是一种在结直肠癌中经常过表达的酶。COX-2通过增加前列腺素E2（PGE2）的产生来促进肿瘤发生，而PGE2随后激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路。尽管PI3K信号转导与COX-2表达上调相关，但这些通路之间的相互作用机制仍未完全阐明。大约三分之一的结直肠癌患者的PI3K通路发生了基因改变，这种改变最常见的是PIK3CA、PIK3R1或PTEN的突变。

临床前和回顾性临床数据表明，COX-2可能是PIK3CA突变肿瘤的关键下游效应物和阿司匹林敏感性的关键决定因素，并且这种影响可能是由PI3K信号和COX-2表达之间的正反馈回路介导的。几项观察性研究表明，阿司匹林可提高PIK3CA突变肿瘤患者的生存率，但对野生型肿瘤患者没有益处。然而，鉴于现有临床和实验结果的差异，有必要进一步研究以阐明阿司匹林与PIK3CA、PIK3R1和PTEN突变之间相互作用的基础。本研究进行了一项ALASCCA（结直肠癌辅助低剂量阿司匹林）试验，前瞻性地评估辅助阿司匹林对已切除I、II或III期结直肠癌且原发性肿瘤含有参与PI3K信号通路的基因体细胞变异的患者的疗效。

近日，来自瑞典卡罗琳斯卡医学院分子医学和外科系的Anna Martling教授携ALASCCA临床研究团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer。本研究发现，对于PIK3CA外显子9或20热点突变患者，阿司匹林显著降低了结直肠癌复发率，且对于PI3K通路基因其他体细胞变异患者，阿司匹林似乎也具有类似的获益。

试验设计：ALASCCA是一项基于登记系统的多国双盲、随机、安慰剂对照试验，该试验在瑞典、挪威、丹麦和芬兰的33家医院开展。患者按1:1的比例分配，在术后12周内接受每日一次160毫克阿司匹林或匹配的安慰剂治疗，持续3年。阿司匹林和安慰剂单独给药，或与当地研究者根据各国结直肠癌治疗指南选择的辅助化疗联合给药。随机分组根据肿瘤位置（结肠或直肠）、pTNM分期（I、II或III期）和体细胞变异（A组或B组）进行分层。

入排标准：年龄18至80岁，患有病理性肿瘤-淋巴结-转移（pTNM）II期或III期结肠癌或pTNM I期、II期或III期直肠癌，且已接受原发肿瘤根治术的患者，前瞻性筛查PIK3CA、PIK3R1和PTEN的预设体细胞变异。癌症分期根据AJCC（美国癌症联合委员会）癌症分期手册第7版中的标准进行评估。使用为本试验创建的检测方法，对从原发肿瘤获得的组织和全血中的基因组图谱进行评估。如果患者存在A组、B组或两者的体细胞变异，则符合纳入条件。A组变异是PIK3CA外显子9和20中预设的热点突变。B组变异是指PIK3CA、PIK3R1或PTEN基因中其他具有中度或高度影响的体细胞变异（包括对编码蛋白功能影响程度不同的突变）。A组和B组同时变异的患者被纳入A组变异队列。

临床终点：主要终点是A组变异患者的结直肠癌复发情况（通过时间至事件分析评估）。结直肠癌复发定义为局部区域复发、远处转移或结直肠癌死亡。复发时间定义为从随机分组到结直肠癌首次复发的时间。次要终点包括A组变异患者的无病生存期和总生存期（通过时间至事件分析评估）；B组变异患者的复发、无病生存期和总生存期（通过时间至事件分析评估）；以及任何不良事件和严重不良事件。无病生存期定义为从随机分组到首次发生局部区域复发、远处转移、任何新发原发癌或任何原因死亡的时间。总生存期定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。不良事件由不知晓试验分组的当地研究者评估，并由试验分组公布后的主要研究者（第一作者）评估。

临床结果：在2980例拥有完整基因组数据的患者中，1103例（37.0%）检测到PI3K通路基因变异。在515例A组变异患者和588例B组变异患者中，分别有314例和312例患者被分配接受阿司匹林或安慰剂治疗。在A组变异患者中，估计3年累积复发率：阿司匹林组为7.7%，安慰剂组为14.1%（风险比，0.49；95% CI，0.24～0.98；P=0.04）；在B组变异患者中，估计3年累积复发率：阿司匹林组为7.7%，安慰剂组为16.8%（风险比，0.42；95% CI，0.21～0.83）。在A组变异患者中，阿司匹林组和安慰剂组的估计3年无病生存率分别为88.5%和81.4%（风险比，0.61；95% CI，0.34～1.08）；在B组变异患者中，阿司匹林组和安慰剂组的估计3年无病生存率分别为89.1%和78.7%（风险比，0.51；95% CI，0.29～0.88）。阿司匹林组和安慰剂组的严重不良事件发生率为16.8%和11.6%。

由此，本研究发现，对于PIK3CA外显子9或20热点突变患者，阿司匹林显著降低了结直肠癌复发率，且对于PI3K通路基因其他体细胞变异患者，阿司匹林似乎也具有类似的获益。（本研究由瑞典研究委员会等资助；ALASCCA在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02647099；EudraCT注册号为2015-004240-19。）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504650

制版人：十一

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