每日允许暴露量（PDE）计算详细攻略

每日允许暴露量（PDE）或每日可接受暴露量（ADE）指的是，人类若终生每日通过任何途径暴露于该剂量或以下剂量的物质，预计不会产生任何不良影响的剂量。欧洲药品管理局（EMA）的指南指出，PDE和ADE在实际应用中含义相同。推导PDE的目的是将药品中污染物的暴露限制在无不良健康影响的剂量范围内。基于健康的暴露限值（HBEL）方法会考虑物质的特定属性，包括药理学特性、效价、药代动力学特征、不良作用类型以及非临床和临床安全性数据等。

PDE的计算公式

PDE=PoD×BW/（UFC×MF×PK）

其中，PDE指允许日暴露量（毫克/天）；PoD指基准值，通常基于动物、临床或流行病学数据中的无观察（不良）效应水平（NO(A)EL）、最低观察（不良）效应水平（LO(A)EL）。对于非临床数据，通常采信GLP条件下开展的研究。偶尔，当无法确定NOAEL、LOAEL，可将最低治疗剂量水平（TDL）或每日治疗剂量（TDD）用作基准值；BW指体重（千克）。

MF指修正系数，视数据的完整性情况，考虑是否有必要设置修正因子MF。在存在较大的数据缺口，且无法从其他数据方面得到间接的安全性支持，导致可能存在严重的毒性效应无法评估的情况下，可以设置MF因子。MF因子不同于常规的校正因子，需要根据评估目标的具体情况确定，取值范围一般为1-10。

PK指药代动力学调整系数，需考虑目标化合物的吸收、分布、代谢、清除等体内过程，与此相关的需要考虑药代动力学因子的调节，PK因子可进一步细分为生物利用度α因子和蓄积效应因子。

UFC指复合不确定系数。UFC由5个因子组成，F1×F2×F3×F4×F5，不同因子的意义在ICH Q3C和ICH Q3D中均有介绍，F1为种属间差异调整的因子，F2为种属内，即个体间差异校正因子，F3为暴露时间校正因子，F4为毒性严重效应调节因子，F5为未确定NOEL/NOAEL的可变因子。比如在只有 LOEL 可用时，根据毒性的严重程度，可以使用高达 10 的因子。显而易见，各种调整因子有助于实现总体安全边际，它是多个独立因子的乘积，这些因子用于解释PoD相较于目标人群的变异性和不确定性（例如从动物外推至人类、个体间差异等）。

种属间差异调整因子F1（AFA）

种属差异比较容易理解，大部分化学物质的毒性暴露是在动物中研究的，将动物实验结果外推至人体时，需考虑不同种属在毒代动力学（TK）和毒物效应动力学（TD）方面可能存在的差异。

很早之前，使用10这一默认值，且不考虑物种（US EPA,1993），US EPA在近几年才开始推荐将异速生长缩放作为推导依据。这种早期方法可能源于Lehman和Fitzhugh（1954）提出的100倍安全因子的理念。目前已不再沿用。

EMA、ICH Q3C、FDA等指南均给出了推荐使用的调整因子F1（取值在2-12之间），如下表所示。未罗列的种属可以基于异速生长缩放的模型推导。不同机构的缩放指数略有区别，US EPA推荐BW的0.75次方，ICH Q3C和FDA则推荐0.67次方。有观点认为，BW 0.75反映了代谢和生理参数的差异，而BW 0.67与表面积/体积比的相关性更紧密。当然，对于异速缩放方法是否能同时覆盖TK和TD种属间变异，还是仅能覆盖TK的跨物种变异，不同指南之间还有争议，尚未完全达成一致。

当已有足够 TK/TD 数据，且想取代默认或异速生长因子时，用化学物质特异性调整因子（CSAF）更科学。将AFA细分为TK和TD组分/子因子，以及化学物特异性数据的使用，可参考Reichard等人（2016）的相关资料，种属间计算公式如下。

个体间差异调整因子F2（AFH）

F2也可称为种内或人与人之间的差异调整因子，用于解释人群内部在TK和TD方面的变异性，其目的是保护敏感亚群。相较于用于确定“关键效应”的研究人群，这些亚群可能因年龄、性别、遗传因素、既往疾病等原因更易受影响。EMA、ICH Q3C（R9）、ICH Q3D（R2）以及我国浙江省药品监督管理与产业发展研究会发布的《药品每日允许暴露量评估方法》指南中推荐用调整因子F2“解释个体间差异”，而Risk-MaPP为此推荐使用术语UFH，这些文件在该调整因子的应用上是一致的。

F2默认值通常为10。设定合理F2的关键考量因素是，敏感亚群接触另一种药物中的微量污染物时，可能出现的效应的发生概率和严重程度。例如，对于已获批药物，其产品标签（如包装说明书）会明确亚群（如性别、种族、年龄）以及是否需要针对特定群体调整剂量。通过作用机制也能识别敏感亚群（如血管紧张素转换酶抑制剂的作用机制提示可能对胎儿产生影响）。这些数据能更全面地反映毒代动力学和毒效动力学对变异性的影响，还可为设定非默认的个体间差异因子提供依据。

10倍默认因子，源于美国FDA早期开展的风险评估，当时生物数据有限，将种间外推和种内个体间变异性的因子均设为10，二者结合形成了“100倍安全因子”。数十年间，随着科学知识体系的发展，风险评估范式逐渐转变。这种脱离默认因子的转变，始于Renwick（1991）的提议，他建议将种属间和种属内各自10的默认值细分为两个子因子，一个解释TK差异，另一个解释TD差异。当有数据可用时，这种细分十分有用，因为可根据情况，分别利用TK和TD数据替代默认值的部分内容。在后续研究中，Renwick（1993）发现，TK差异通常大于TD差异，因此建议将AFH（种属间差异调整因子）和AFA（种属内个体间差异调整因子）的安全因子进行不等分：TK部分设为4，TD部分设为2.5。IPCS采纳了Renwick（1993）提出的原则，但建议仅对种间因子进行不等分，TK部分为4倍，TD部分为2.5倍；而种内因子应进行等分（TK和TD部分均为3.16），原因是所分析的数据库不足以支撑对人类变异性10倍因子进行不等分。

除已知特定基因多态性（如CYP2D6）与特定亚群的易感性相关的情况外，默认值10对大多数化学物质和大多数人群而言，似乎具有足够的保护作用。不过，该因子并非要覆盖人类敏感性的全部分布范围，而是涵盖从普通人群到敏感人群的范围。国际化学品安全规划署（IPCS）在其关于设定耐受摄入量的指导文件中明确指出，“少数个体的特异质性高敏感性（与大多数接受相同剂量暴露的个体相比，对特定剂量物质产生过度反应）不应作为推导某化学物质耐受摄入量的依据”。

已有指南指出，当有充足的化学物质特异性数据时，可使用数据推导的调整值替代默认调整因子。从定义上讲，默认调整因子仅应在缺乏相关数据时使用。美国EPA方法中所述的数据推导外推因子（DDEF）以及IPCS方法中所述的化学物质特异性调整因子（CSAF），旨在有TK和TD数据时替代默认因子。使用化学物质特异性数据时需考虑多个因素，包括该化学物质本身还是其代谢物为活性物质、TK或TD数据与关键终点的相关性，以及数据对受保护患者人群的代表性等。CSAF用于量化目标人群相关亚群在TK和TD方面的“变异性”。若该亚群能代表总体人群，且能提供关于他们之间差异（或相似性）的定量信息，那么“不确定性”程度能大幅降低。在CSAF框架内，通过多个TK和TD参数评估个体间差异，这些参数可反映所评估化学物质的全身暴露情况和药理活性。Reichard等（2016）更详细地介绍了进行这些调整所需的TD和TK数据以及相关流程，公式如下。AFH指的就是个体间差异因子，由分布尾部与集中趋势的比值决定。如果某个亚群（如人群分布的尾部）与普通人群存在显著差异（即在相同剂量下，AUC或Cmax显著更高），则应降低（向下调整）可接受暴露量，以与正常（平均）健康个体的暴露量一致。所以，TK不再是默认因子3.16，而是以该公式计算获得的因子为准。

使用CSAF并不一定意味着设定基于健康的限值时所用的“安全因子”会降低。有时，某化学物质的现有数据显示，其个体间变异性高于默认值10所对应的水平。

用于计算TD变异性的参数与药物的药理学特性相关，例如抗高血压药物的降血压效果，或针对贫血患者的红细胞计数升高效果。可通过接受相同剂量的受试者的相关终点的离体数据来评估TD的变异性。若测量了受试者的反应变异性，这些数据可直接用于推导CSAF，因为它也反映了TK的变异性（CSAF_TK+TD）。

总体而言，各监管机构推荐的个体差异默认调整因子是一致的。难点在于如何处理偏离这些默认值的情况，缺乏关于何时以及如何替换默认因子的明确统一的指南。在健康风险评估中，DDEF和CSAF方法已被广泛采用。

暴露时间调整因子F3

若ADE计算所用的PoD（基准剂量）来自非终身研究，需根据“暴露时长越长，化学物引发不良效应的剂量阈值越低”的假设，应用暴露时长调整因子。根据ICH、浙江省相关指南规定。F3=1，研究时间至少为动物寿命一半（啮齿动物或兔为1年，猫、狗和猴为7年）。F3=1，涵盖整个器官形成期的生殖研究。F3=2，为期6个月的啮齿动物研究，或为期3.5年的非啮齿动物研究。F3=5，为期3个月的啮齿动物研究，或为期2年的非啮齿动物研究。F3=10，持续时间更短的研究。当然，这些都是默认的调整因子。默认调整因子仅适用于“无法获取研究细节”的场景。理想情况下，应结合以下信息综合确定调整因子：1）观察到的效应是否随时间“加重”或“在更低剂量下出现”；2）若缺乏直接数据，需评估效应的作用机制（如药效学蓄积潜力）和化合物的动力学蓄积情况。反之，对于以下情况：1）未观察到化合物蓄积，且效应未随时间增强；2）已有更长暴露时长的研究数据；3）效应为“短暂药理作用”（除非发生动力学蓄积，部分情况下甚至可能出现药物耐受/快速耐受）；4）已有慢性动物研究数据，且效应未随时间增强；5）PoD来自“有限时长的临床试验”，但已有重复给药动物研究可评估“长期暴露的潜在效应”。满足以上条件之一时，从短期研究外推至长期暴露无需应用调整因子。所以，并不是机械的套用默认调整因子，如果已经获得足够多研究细节，风险明确，可以灵活调整。

毒性严重效应调节因子F4

在推导PDE时，各机构对“效应严重性”这一独立调整因子的使用并不统一，且该因子的预期应用场景也未完全明确。比如EMA和ICH纳入设立调整因子F4，适用于“严重毒性”场景，例如非遗传毒性致癌性、神经毒性、致畸性。规定，F4=1，与母体毒性有关的胎儿毒性；F4=5，无母体毒性的胎儿毒性；F4=5，有母体毒性的致畸反应；F4=10，无母体毒性的致畸反应。反观，Risk-MaPP、EPA、REACH并未单独设立F4这个因子。

若使用严重性调整因子，需严格遵循以下原则，避免评估偏差：

1）避免重复计算：需确保严重性相关考量未在其他因子中体现。例如，当LOAEL的依据是“严重效应”（即远高于NOAEL与LOAEL的边界值）时，有时会采用更大的LOAEL-to-NOAEL外推系数。此时若再单独加入严重性调整因子，即属于重复计算。

2）与数据库完整性因子的区分：数据库完整性因子用于应对“现有数据未识别出最敏感终点，可能遗漏严重终点”的担忧，而严重性调整因子则针对“已确认的严重/不可逆毒性”，二者针对场景不同，不可混淆。

3）核心作用：仅当化合物产生“PoD未直接覆盖的严重/不可逆毒性”时，才需引入严重性调整因子，以补充安全边际。其本质是回答“若其他所有因子未提供足够安全边际，‘评估偏差’的可接受程度如何”这一问题，常见应用场景包括化合物存在遗传毒性、致癌性、致畸性或雌雄生殖毒性等情况。

4）依赖科学判断：应用时需结合科学证据判断——通常基于药效学效应的PoD对应的暴露量，远低于产生更严重不良反应的暴露量。例如，若动物研究显示某药物在高剂量下致畸形，但评估认为其仍有足够安全边际支持治疗用途，则为PDE评估额外加入严重性调整因子F4即不恰当；反之，若PoD本身基于“观察到严重效应的LOAEL”，则需加入该因子以提升PDE的安全边际。

未确定NOEL/NOAEL的可变因子F5

当无NOAEL作为PoD，仅能获得LOAEL其它毒性效应剂量时，需借助调整因子计算PDE。

EMA/ICH或者国内浙江省相关指南推荐的调整因子F5是“在未确立无效应水平时可能适用的可变因子，若仅能获得LOAEL，可根据毒性严重程度使用最高达10的因子”。值得注意的是，因子F4也涉及严重程度，因此EMA/ICH的方法存在一定重叠。在缺乏充分剂量-反应模型结果时，可变因子的选择需依靠科学判断，以估算需将剂量降低多少才能避免效应发生（比如估算NOAEL）。影响估算的因素包括观察到的效应类型与严重程度、剂量-反应斜率等。风险评估指南中通常推荐3-10的默认因子。若严重程度已作为修正因子的一部分或单独因子（如依据ICH指南），需注意避免过度补偿。

通常，关于原料药的药理和临床不良反应有充足数据，理想情况下应将这些效应的NOAEL作为PoD。但在某些情况，如临床给药始于最低预期生物效应水平（MABEL）时，或对于老旧/仿制药，化合物药理效应的NOAEL可能未在临床研究中确定或不易获取。此时，需通过对LOAEL、MABEL或人类治疗剂量应用调整因子，外推至NOAEL。

从LOAEL外推至NOAEL的因子，最佳做法是基于观察到的效应的临床意义和严重程度、剂量-反应曲线及药代动力学/药效学数据，逐案进行数据驱动的决策。但需注意，严重程度的评估具有主观性，不同毒理学家可能有不同看法，因此需在PDE文件中详细说明专业判断的依据。例如，若仅某一临床病理参数出现轻微效应，且无其他效应（如无组织病理学效应），或生物标志物仅有微小变化（如酶抑制、基因表达改变等）但临床或功能参数未变，又或临床病理的微小变化处于所研究动物物种的正常变异范围内，通常需用较小的因子。其中部分效应可能非不良反应，实际上应视为NOAEL而非LOAEL。反之，若靶器官（如肝、心、肾等）出现组织坏死，则需用较大的因子。若仅能获得FEL（即出现明显甚至严重毒性效应的剂量），可能需要大于10的因子，但更建议用修正因子替代大于10的LOAEL到NOAEL的外推因子。

若无法获得低于引起药理效应剂量的临床研究数据，可将与任何效应相关的最低剂量作为PoD。最佳选择是使用最敏感亚人群的最低治疗剂量，且将其作为PoD时，可使用较低的个体间变异性因子。人类最低治疗剂量的10%通常无相关效应，但抗癌药物需谨慎，因其即使在治疗剂量下也常出现显著不良反应。这类药物给的是最大耐受剂量，处于剂量-反应曲线的另一端，可能需要应用更高的因子，需逐案考虑，且最好通过更大的修正因子处理。肿瘤药物的综合调整因子，即UFC，常超过1000。

修正因子MF

修正因子（Modifying Factor,MF）是PDE推导中用于“补偿其他调整因子未覆盖的残余不确定性”的灵活工具，其应用需基于科学依据且避免与其他因子重复计算。数据是否存在缺口，即数据库完整性是MF中的一项重要内容。

数据库完整性因子是对物质现有毒理学信息“数量”与“质量”的综合判断工具，其核心作用是量化因数据缺失或质量不足带来的评估不确定性，为PDE推导提供科学依据。若物质具备“完整的药理毒理学数据集”，该因子取值为1（表示无额外不确定性需补偿）；若数据存在缺失或质量缺陷，则需根据缺口程度提高因子数值（如3或10）。

EMA不单独划分“数据库完整性因子”，但将“数据缺失”（如生殖发育毒性数据缺失）纳入“潜在修正因子”的考量范围。ICH及国内浙江省药品监督管理与产业发展研究会相关指南未明确提及“数据库完整性”相关独立调整因子。Risk-MaPP则设立“未开展研究因子（UFD）”，专门应对“未进行的关键研究（如生殖/发育毒性研究）可能得出比当前PoD更低的NOAEL”这一风险。

完整的数据包应包含以下信息，缺一即可能需调整因子：1）PK与PD数据：涵盖临床与非临床研究，包括二者关联模型；2）非临床毒理学研究：急性毒性、重复给药毒性（需覆盖相关暴露途径）、生殖毒性、慢性毒性及致癌性研究；3）专项毒性研究：针对特定担忧的研究，如免疫毒性研究。

如果出现数据缺口，建议根据缺失数据的“关键程度”，因子取值需科学判断：1）高优先级缺口（因子取3或10）：若缺失“生殖/发育毒性”“致癌性”等关键数据，且结合物质作用机制或已知风险存在担忧，因子通常取3或10；2）低优先级缺口（因子取较低值）：若仅缺失“男性生育力”等局部数据，且多数核心终点已覆盖，可选取较低因子（如1-3之间）。尤其当物质属于“通常不与该类效应相关的治疗类别”时，可进一步降低；3）特殊豁免情况（因子取1）：若物质无遗传毒性、动物研究中无增殖效应，且已选择“高敏感性PD终点”作为PoD，即使缺失“非临床致癌性研究”，也可认为无需调整因子（因现有数据已足够降低不确定性）。

数据库完整性因子不仅关注“数据数量”，还需评估“数据质量”，质量缺陷可能导致因子取值高于1。评估数据质量需覆盖以下维度：1）科学有效性与稳健性：数据是否符合科学原理，结果是否可重复；2）评估关联性：数据是否与当前PDE评估的场景（如暴露途径、种属）匹配；3）文档完整性：数据记录是否清晰、完整，可追溯性强；4）数据变异性：现有数据的波动范围是否在合理区间，是否存在异常值；5）研究方法合规性：研究是否采用“当前公认的科学方法”，而非未验证的新型方法。若数据在上述维度存在缺陷，不仅可能影响PoD的选择，还需提高数据库完整性因子的数值，以补偿质量不足带来的不确定性。

包括数据库相关调整因子在内，根据文献（Dankovicetal.,2015），MF的典型考量方向涵盖11类关键不确定性，具体如下：1）关键效应的剂量-反应曲线斜率（如曲线过陡可能增加低剂量暴露风险，需通过MF补偿）；2）关键效应的选择合理性（如是否遗漏更敏感的效应端点，需MF补充验证）；3）效应的严重性（与前文“严重性因子”的残余缺口互补，非重复计算）；4）暴露途径间的外推不确定性（如动物经口毒性数据外推至人类吸入暴露的缺口）；5）易感亚人群的识别（如儿童、孕妇等特殊人群的额外风险未被基础因子覆盖）；6）关键效应的临床意义（如动物实验中观察到的效应在人类临床场景中的实际影响程度）；7）关键效应的可逆性（不可逆效应的长期风险未被充分补偿时）；8）数据库的整体质量（与“数据库完整性因子”的残余缺口互补，如数据虽完整但部分研究可靠性不足）；9）关键效应与患者亚人群的相关性（如动物效应是否适用于目标治疗人群）；10）与同类化学品的相似性/差异性（如缺乏目标物质数据时，基于同类物质推断的不确定性）；11）各独立调整因子间的非独立性（如两个因子均依赖同一数据集，可能导致不确定性被低估，需MF修正）。

PK因子

PK因子可进一步细分为生物利用度α因子和蓄积效应因子。对于这两个因子的计算，浙江省药品监督管理与产业发展研究会发布的《药品每日允许暴露量评估方法》指南中有详细介绍，不再赘述。

综合调整因子

由于部分独立因子的评估范围可能存在交叉，直接相乘易导致综合因子数值远超实际需求，即“重复补偿同一不确定性”。举两个例子。

案例1：暴露时长因子与数据库完整性因子的重叠

场景：若仅存在28天大鼠研究（无90天或慢性研究），需同时考虑两个因子：1）暴露时长因子：因28天亚慢性研究外推至慢性暴露，需提高该因子数值以补偿“长期暴露可能出现更低NOAEL”的风险；2）数据库完整性因子：因缺乏慢性研究，可能考虑通过该因子补偿数据缺口。

问题：二者本质均针对“慢性研究缺失导致的不确定性”，若同时提高两个因子，属于“双重补偿”（double-dipping），不合理。

合理做法：数据库完整性因子更应保留用于“核心终点数据缺失”（如无生殖发育毒性研究），而非与暴露时长因子重叠。

案例2：LOAEL-to-NOAEL外推因子与严重性因子的重叠

场景：若以“治疗剂量”（如抗肿瘤药的LOAEL或FEL，即有害效应水平）作为PoD，需考虑两个因子：1）LOAEL-to-NOAEL外推因子：因PoD为有害效应水平，需更大外推因子以推导安全的NOAEL；2）严重性因子：治疗剂量下观察到的效应可能具有严重性，可能考虑额外补偿。

问题：外推因子已隐含“有害效应需更大安全边际”的考量，再叠加严重性因子易导致过度补偿。

合理做法：优先通过修正因子（MF）补偿残余不确定性，而非重复使用独立因子。

另外，提醒一下，PDE通常以毫克/天为单位呈现。因此，若基准值来自药理学或毒理学研究，可能需要将其转换为质量/天单位。进行单位转换时，可假设体重为50千克，体表面积为37千克/平方米或1.35平方米。有观点认为，与其他文献中建议的60千克或70千克体重相比，以50千克体重为标准可提供额外的安全系数。

关于PDE和OEL

另外，有时会用到职业暴露限值（OEL）推导PDE，但PDE与OEL还是有些区别的。在为评估选择用于计算PDE的调整因子时，必须明确评估的目标人群，并确定是否存在易感亚群。例如，PDE的目标人群可能与OEL不同，OEL主要针对健康的在职成年人。工作场所中可能也存在一定规模的敏感亚群（如育龄女性、哮喘患者等），但在OEL场景中，推导暴露限值时纳入儿童、老年人或重病患者可能并不合适；而计算PDE时，可能需要考虑这些亚群及其他群体，因为PDE值通常适用于使用药品的全体人群。OEL和PDE的其他差异还包括暴露途径和暴露持续时间，因此用于推导PDE的调整因子可能与OEL不同。鉴于这些差异，OEL仅应作为估算PDE的筛选工具，用于识别高风险产品，且需在合格毒理学家或其他专家的协助下进行。但OEL和PDE的推导基础相似，通常都基于相同的基础数据库，采用许多相同的科学原理，且在OEL或PDE推导方面的进展通常对两种限值都适用。

PoD选择

治疗效应、亚治疗效应与药效学（PD）效应

将临床剂量用作PoD时，可把最敏感人群中推荐的最低治疗剂量作为基准值。在进行PDE外推时，需考虑药品的给药方案：对于每日给药不止一次的原料药（例如每日两次分剂量给药），应采用人类每日总治疗剂量；对于每日给药不足一次的原料药（如每周一次等给药方案），通常可将按比例折算的每日剂量用作基准值，即单次剂量除以给药间隔天数。若剂量（如抗癌药物剂量）按体表面积计算，可采用50千克成年人体表面积1.35平方米的数据。

治疗剂量虽可作为合适的基准值，但在某些情况下，来自药效学数据的基准值可能更为精确。在部分案例中，可从PK/PD模型中确定最小预期生物效应水平（MABEL），或从人类PK/PD模型中外推得出无预期生物效应水平。尽管1期临床试验的药效学数据不如2期和3期数据全面，但由于该阶段会测试亚治疗剂量并测定敏感生物标志物，因此对于基准值的选择仍具有重要价值。无不良效应报告的剂量水平也可作为基准值。根据药效学效应推导PDE时，所采用的不确定系数通常低于基于治疗剂量或不良效应计算时的系数。

仿制药的PoD

仿制药通常已经上市很多年，推导HBELs时，常面临的问题是详细数据的可获得性。在许多情况下，仅能获取药品的摘要或说明书，而缺乏非临床或临床研究中的NOAEL或剂量反应相关信息。这种情况下，可谨慎将临床剂量、后期临床试验的人类数据、药物警戒数据、遵循良好流行病学实践指南的流行病学研究及病例报告用作PoD。对于相同终点（如药代动力学、药理效应及不良效应的剂量依赖性），人类数据比动物数据更具相关性。

遗传毒性物质的PoD

推导遗传毒性物质的PDE时，ICH M7指南中描述的原则十分有用。该指南建议在以下情况应用毒理学关注阈值（TTC）：（i）在细菌试验中显示有致突变性，但缺乏充足的体内啮齿类动物致癌性数据的化合物；（ii）无法确定遗传毒性阈值的化合物；（iii）通过计算机模型预测在细菌试验中可能有致突变性，但无致突变性数据的化合物。若缺乏体外数据，ICH M7要求采用两种计算机建模方法预测致突变性。

对于无致突变性结构警示的非致突变遗传毒性化合物，ICH M7建议采用假设存在阈值机制的风险评估方法。在体外和/或体内染色体畸变试验中呈阳性，但在体外Ames试验（或其他等效致突变性试验）中呈阴性的化合物，可能不会直接与DNA发生反应。对于仅体外细胞遗传学毒性数据呈阳性的化合物，在最终确定PDE前，需对该化合物和/或其所属化学类别的现有数据进行进一步评估。

若能确定致突变性的阈值机制，可将估算的NOAEL用作推导PDE的基准值。若已证实明确的遗传毒性作用机制，且有可靠的动物致癌性数据，可对肿瘤数据进行建模，基于1/10⁵超额癌症风险的基准值推导PDE。若化合物显示出遗传毒性作用机制，但缺乏可靠的体内数据，可将1.5μg/天的TTC视为PDE。

用于严重或危及生命适应症的原料药（API）的PoD

对于用于严重或危及生命适应症（如癌症）的药物，NOAEL缺失是常见问题。此外，抗癌药对患者的风险容忍度更高。用于严重适应症的原料药的剂量选择通常由耐受性和疗效决定，且由于无法规要求建立NOAEL，这类药物的研发往往在缺乏该信息的情况下推进。抗癌药非临床研究中得出的10%严重毒性翻译剂量（STD10）或未引发严重毒性反应的最高剂量（HNSTD）可用作基准值。

此类适应症的临床研究通常在不良事件背景发生率较高的患者人群中开展，难以确定适用于PDE计算的关键效应。在这些情况下，建议考虑有充足临床信息支持的治疗日剂量数据。

生物药物的PoD

生物药物的PoD选择与小分子药物类似，但也有些差异。就生物药而言，受其固有特性影响，部分数据（如遗传毒性和致癌性数据）无法获取。生物药大多不会表现出脱靶毒性，但可能因放大的药理学作用和/或免疫原性而产生不良效应。因此，研究中可能在最高剂量下确定NOAEL，但较低剂量下仍可能存在药理效应。所以在这类情况下，PK/PD模型和人体数据对于基准值的选择更具相关性。

抗生素、抗病毒药和抗真菌药的PoD

非人类靶点药物（即抗生素、抗病毒药和抗真菌药）的PoD选择应个案处理。这些药物以外来病原体为靶点，而非人体自身。在这种情况下，药理效应可能并不相关，因为对于无外来病原体的人群而言，药物不会产生作用。同时还需考虑：药物残留水平不应导致外来病原体对药物产生耐药性，且药物不应影响正常的肠道菌群。微生物学PDE的推导可借鉴兽医领域的方法——该领域会利用体外或体内抗菌数据，为消费品（如肉类和牛奶）中的抗菌残留制定基于健康的限值。

数据存在缺口的药物的PoD

在药物研发过程中，由于许多研究仍在开展或尚未开展，必然会存在数据缺失的情况。因此，随着时间推移，更多数据得以获取后，PoD可能会发生变化。对于此类情况，应选定基准值并进行后续的PDE计算，同时在计算中纳入考虑数据不确定性或不完整性的系数。由于该方法存在不确定性，在某些情况下，根据数据的可获得性，或许可放弃PDE推导，转而采用危险分级或TTC方法。此外，也可采用交叉参照法，借助同类相关化合物或结构相似化合物的数据来选择基准值。

眼部药物的PoD

若缺乏动物或人体眼部给药途径的研究数据，应将最小局部眼部治疗剂量或最低药理有效剂量（以毫克/眼/天表示）用作PoD。根据观察到的效应的显著性，该剂量可视为LOAEL或NOAEL。根据已发表的文献，局部眼部药物的眼内生物利用度低于5%。因此，生物利用度因子可按以下方式推导：

生物利用度因子（α）=5%（局部给药）/100%（静脉给药）

由于自然屏障的存在，用于全身给药的药物在眼部的生物利用度预计也在5%或以下。

若需将全身PDE转换为眼部允许日暴露量，可使用系数150，如下式所示：

眼部PDE[微克/眼/天]=静脉给药ADE[微克/天]/（3000×0.05）=静脉给药ADE[微克/天]/150

成人单眼重量约为7.5克，占总体重的比例不足0.05%——与全身重量相比，这相当于约3000的系数（假设双眼重量为15克，人体体重为50千克，则转换系数为：50千克/15克=3333，取整为3000）。

妥布霉素眼部PDE计算

以妥布霉素（CAS号：32986-56-4）为例，一种氨基糖苷类抗生素，市售有吸入剂、静脉注射剂和眼用制剂等剂型。该药物无遗传毒性、生殖毒性及致癌性。其眼用制剂为0.3%溶液（3mg/ml），对于轻、中度眼部疾病，推荐每4小时向患病眼滴入1-2滴；若为严重感染，则需每小时滴2滴，直至病情好转。

妥布霉素眼用溶液的不良反应包括过敏反应和局部眼部毒性，如眼睑瘙痒、肿胀及结膜充血，这些反应在受试患者中的发生率低于3/100。

在计算眼部PDE时，考虑到每日总滴数为4滴，按每毫升20滴的标准计算，每滴含药0.15mg（3mg÷20滴），以此确定最低剂量为0.6mg，即PoD。

眼部PDE的计算公式为：

PDEocular=PoD÷（UF×PK）=LOAEL÷（UF×PK）

计算过程如下：

PDEocular=0.6÷（10×3×1）=20μg/天

其中，考虑的系数情况为：人群内变异系数取10；由于局部不良反应仅在少数患者中报告，故将最低治疗剂量视为观察到的LOAEL，系数取3；因给药途径与暴露途径相同，生物利用度系数取1。

发育和生殖毒性（DARTs）的PoD

对于数据丰富的化学品，可采用标准风险评估方法，包括种属结合差异，基于最相关种属的DART数据来选择PoD。ICH建议，针对发育毒性、生殖毒性等潜在严重效应，默认调整因子（AF）最高为10。不过，根据PoD对应的DART效应可能性、效应的严重程度或可逆程度，以及是否存在母体毒性，AF可能会降低。

TTC概念已从致癌性和慢性全身毒性扩展到发育和生殖毒性领域。有研究提出分级TTC法：根据作用机制、化学结构和药理活性，对DART可能性低的化合物，PDE设为100μg/天；DART风险中等的，PDE设为10μg/天；具有高风险生殖毒性（即涉及细胞增殖或生殖/发育功能机制）的化合物，PDE设为1μg/天。通过对大量抗肿瘤药的DART数据进行分析，建议：疑似发育毒性药物的DART-TTC值为1μg/天；发育和生殖毒性未知的，为3μg/天；若药物非激素调节剂，則为6μg/天。

免疫调节剂的PoD

当I型超敏反应为关键效应时，毒理学家在设定PDE时需考虑多个方面。首先，即时过敏反应被视为阈值效应。PoD的确定应基于诱导或激发I型超敏反应的剂量。若无法针对这些效应估算NOAEL，则需根据现有LOAEL与NOAEL的差值大小，以及致敏个体中是否引发超敏反应的剂量相关信息，对LOAEL应用额外的调整因子。

尽管尚未明确具体阈值，但将暴露量降至低于药理活性剂量，应能减少对表现出极罕见II型和III型超敏反应的化合物的担忧。皮肤IV型致敏通常属于职业性问题，不用于推导口服或胃肠外给药的PDE。不过，它可用于推导经皮给药制剂的PDE。对于免疫抑制剂，PoD为不会对个体免疫反应产生不利影响的剂量。临床应用中罕见的IV型过敏反应报告（如皮疹），并不意味着该药物因在另一种药物中存在微量污染而可能引发严重的全身性过敏。局部淋巴结试验预测的IV型过敏反应，无法预测人类的全身性过敏，因此，若没有来自人类的其他阳性数据，不能仅凭此就认为这些药物需要在专用设施中生产。

抗体药物偶联物（ADCs）的PoD

ADC由针对肿瘤细胞抗原的特异性抗体与非特异性细胞毒剂（或称为“载荷”）连接而成。虽然整个ADC对患者的毒性可能低于载荷，但与抗体连接的载荷具有极强的活性，因此存在显著危害。尽管ADC的设计初衷是使载荷仅作用于患病靶细胞，但这一目标的实现依赖于连接子技术的结合效率和抗体的特异性。ADC的脱靶效应可能源于抗体并非100%针对靶细胞——尽管这些抗体被选择用于靶向过度表达特定蛋白的细胞，但可能存在其他细胞（虽表达量较低）仍会吸引这些抗体。

HBEL值的推导需综合评估临床前和临床数据。快速估算时，结合载荷的分子量与ADC的总分子量，以及药物的HBEL，可较好地近似得出ADC的HBEL。例如，若某载荷的PDE为1μg/天，且ADC总分子量的10%为该载荷分子，则该ADC的PDE约为10μg/天。

对于含抗肿瘤载荷的ADC，不同暴露途径（如口服、吸入）的PDE相同。原因是，即使ADC的大分子部分在胃肠道中被分解代谢，药物分子仍会被吸收；或在肺部，药物分子会在沉积部位发挥局部作用。因此，蛋白质类产品通常关于生物利用度的假设（即口服途径为0%，吸入途径<5%）在此不适用。

因此，需重点考虑载荷毒性、偶联物的稳定性（在靶组织中释放前与抗体保持连接的能力）以及观察到相关结果的毒性测试模型。早期开发中ADC的PDE推导方法需考虑：载荷在ADC中的分子量占比、载荷-抗体偶联率（DAR）以及连接子/载荷与抗体的解离百分比（游离载荷比例）。ADC的分子量约为150kDa。PDE(ADC)基于载荷在ADC中的质量占比，分子量占比将作为调整因子应用于根据载荷数据确定的PoD。在缺乏其他数据的情况下，该方法假设残留ADC的毒性主要源于载荷。由于载荷的分子量远小于ADC的分子量，估算的PDE(ADC)将远大于PDE(载荷)。

计算公式如下：

PDE(ADC)=PDE(载荷)÷（DAR×MWR×D）

其中：

PDE(ADC)：抗体药物偶联物的PDE（μg/天）；

PDE(载荷)：游离载荷的PDE（μg/天）；

DAR：药物-抗体比率（摩尔载荷/摩尔抗体）；

D：游离载荷比例；

MWR：分子量贡献比=（载荷的克/摩尔）÷（ADC的克/摩尔）。

大分子的PoD

在操作层面，影响小分子与大分子APIs生产的因素存在一些重要差异。蛋白质类产品在清洁过程中易降解为小分子片段或氨基酸，尤其是在pH值变化、高温等极端条件下。鉴于可通过适当方法和分析技术证实大分子的降解/灭活情况，因此有建议提出，可将证实大分子降解/灭活作为PDE的替代方法。目前已提出多种分析方法，包括总有机碳（TOC）检测，或通过ELISA证实降解等其他方法。

在评估蛋白质类治疗药物经口服或皮肤给药的PDE时，无需关注生物利用度。当蛋白质进入酸性消化道后，会被降解为人体自身含有的小分子肽和氨基酸；同时，蛋白质无法穿过完整的皮肤屏障。因此，口服或经皮给药的生物利用度可视为可忽略不计，通常无需确定口服PDE（PDEoral）或经皮PDE（PDEdermal）。

玻璃体内（IVT）给药药物的PoD

玻璃体内给药药物的玻璃体内PDE（PDEIVT）可基于人体治疗剂量或非临床玻璃体内给药剂量推导。若缺乏玻璃体内给药剂量数据，有建议提出可采用500的默认系数——将其应用于静脉注射PDE（PDEiv），虽属保守方法，但被认为对患者安全。

由于眼后段属于相对封闭的腔室，因此更适合通过比较玻璃体液体积（4-5mL）与血浆体积（50kg患者约2500mL），从全身静脉注射PDE（PDEiv）推导玻璃体内给药途径的PDE。从血浆体积（2500mL）外推至玻璃体液（5mL）的系数约为500，计算公式如下：

PDEIVT（μg/天）=PDEiv（μg/天）÷500

当无法针对特定化合物通过数据驱动计算PDEIVT时，应采用500的系数。

儿科人群的PoD

儿科人群的PDE可基于治疗每日剂量计算，因为相关的临床前或临床研究可能尚未开展。对于儿科人群，应采用更低的体重数值（儿童=10kg，新生儿=3.5kg，早产儿=0.5kg）。针对额外不确定性（如儿童酶系统未成熟）的额外修正因子，需由专家基于科学判断确定。

非原料药（APIs）类化学品的PDE要求

除原料药外，其他化合物也需确定PDE，具体如下文所述。

起始物料（SMs）与工艺中间体（PIs）

起始物料与工艺中间体可在用于其他原料药或其他与原料药相关的起始物料及工艺中间体的设备中生产。针对起始物料和工艺中间体的毒理学测试通常仅限于急性研究，要么是为确保职业安全，要么是为按照ICH M7指南解决与致突变杂质相关的问题。

若预测某化合物具有危害性（例如致突变性）或具有较强的药理学活性，则应考虑设定更低的控制限度。下图展示了针对数据有限的物质（原料药、起始物料、工艺中间体、清洁剂等）确定PDE的流程。

清洁剂

清洁剂通常是多种物质的混合物，例如酸、碱、洗涤剂等。然而，其中许多已明确的成分往往缺乏推导允许日接触量（PDE）所需的可靠毒理学数据。鉴于这些数据方面的限制，清洁剂的限度通常通过不够全面的默认方法来推导，比如将急性终点指标（如半数致死量 LD50）除以较大的调整系数，或是采用其他默认数值。

可提取物与浸出物（E&Ls）

对于可提取物与浸出物（E&Ls），需对现有毒理学信息进行全面审查，以确定是否可通过调整系数、动物研究与人体的安全边际对比来计算基于健康的暴露限度；若存在显著数据缺口，则需确定是否可采用类推法或通用默认限度。

临时PDEs

在原料药的早期开发阶段，由于数据不完整而无法得出PDE数值时，需采用临时方法设定PDE。设定临时PDE的方法有多种：

此前，针对各类化学品/药物采用了TTC法（如下表所示）。该方法通常用于数据匮乏的物质，根据原料药是否具有致突变性、致敏性，是否为生殖或发育毒物，或是否具有高毒性，存在多种TTC数值。

较新的临时PDE设定方法是利用现有工人安全/职业暴露限度（OELs）中已包含的信息。在原料药早期开发阶段设定OELs面临的挑战，可通过在设定OELs之前确定职业暴露带（OEBs）来解决（见下表）。由于OEBs的设定早于残留限度所需的PDE，且两者所依据的基础数据集相似，因此这些OEBs可用于确定临时PDE。

阿司匹林的PDE计算示例

阿司匹林是一种非甾体抗炎药，在治疗中用作抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂和血小板聚集抑制剂。ASA的理化性质、药理学、作用机制、药代动力学、非临床及临床安全性数据在公共领域可大量获取，其中包括部分监管机构和科学机构对这些数据的评估结果。

采用4个不同的PoD来推导ASA的PDE数值：

两个非临床PoD分别为ASA在大鼠和兔子中生殖毒性研究的NOAEL。相比兔子，大鼠对阿司匹林的生殖毒性更敏感。

人类PoD分别为儿童和成人不同适应症的最低临床治疗剂量。

虽然非临床NOAEL数据可用作PoD，且能提供剂量-反应曲线，但这些数据可能与人体不相关。临床试验中的多剂量研究数据优先于非临床数据，但这类数据并不容易获取。将药物的最低治疗剂量作为PoD是另一种选择，因为治疗剂量是经过大量临床试验及对不同剂量下不良反应的研究后确定的。类风湿关节炎患者服用阿司匹林的最大剂量可达每日4000mg。成人中与双嘧达莫联用作为抗血小板药物时的最低口服剂量50mg（Aggrenox说明书），以及12岁以下儿童用作镇痛/退热药时的口服剂量400mg（10mg/kg，24小时内共4次给药，平均体重为10kg）。

由于ASA在治疗中可通过口服、直肠和吸入途径给药，因此计算了这三种给药途径的PDE，如下表所示。

成人人群的体重调整采用50kg，儿童剂量的体重调整采用10kg。

种属间转换系数方面，从大鼠到人类的外推采用系数5，从兔子到人类的外推采用系数2.5。种属内变异系数方面，方法1、2和4采用10，而方法3因采用了儿童剂量（儿童是极为敏感的亚人群），故采用系数3。

对于涵盖整个器官发生期的生殖毒性研究，持续时间系数采用1。

儿童剂量因用于退热时为急性给药，故持续时间系数采用10；成人治疗剂量因用于抗血栓时需长期给药，故持续时间系数采用1。

美国预防服务工作组（US PSTF）建议，50-59岁成人若10年心血管疾病（CVD）风险≥10%、无出血风险增加、预期寿命至少10年且愿意每日服用低剂量阿司匹林至少10年，可服用低剂量阿司匹林预防CVD和结直肠癌。

在从LOAEL到NOAEL的转换中，方法1和2因采用NOAEL作为PoD，故转换系数采用1；方法3和4因采用治疗剂量作为PoD，故转换系数采用3。数据完整性系数采用1，通常而言，获批药物无需使用该系数，因为获批前已生成所需数据。

阿司匹林的半衰期较短，约为0.35小时，因此给药后1-2小时血浆中基本检测不到其含量，不存在生物蓄积的可能，故生物蓄积系数采用1。ASA的口服生物利用度为50%，直肠生物利用度为20%，因此将口服综合不确定系数乘以0.4（20/50=直肠/口服生物利用度），即可得到直肠途径的综合不确定系数。吸入生物利用度与静脉注射相同，均为100%，因此将口服综合不确定系数乘以2（100/50=吸入/口服生物利用度），即可得到吸入途径的综合不确定系数。

方法1和2得出的PDE数值处于治疗剂量范围内，因此我们认为其不具相关性。有研究表明，即使低剂量服用阿司匹林（每日30-50mg），也可能导致严重的胃肠道出血；另有研究报道，每日服用10mg、持续3个月会造成胃黏膜损伤。因此，推荐采用方法4推导的PDE，即口服PDE为1.7mg/天，该数值对阿司匹林长期给药时的所有不良反应和药理学效应均具有充分的保护性。

此示例表明，只有对现有完整的非临床和临床数据进行全面审查后，才能推导出基于健康的暴露限度（HBEL）数值。

数据来源

浙江省药品监督管理与产业发展研究会给出了PDE计算数据来源的一些建议。

优先选择国际主流药品监管机构的公开数据信息，如EMA、FDA、NMPA和PMDA等，确认以上来源是否有完整的动物数据及人体数据。如遇到药品监管机构公开数据有限的情况，应进行其它权威数据库和文献的检索，可用数据库包括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化学物质毒性数据库）、NTP（美国国家毒理学计划）、CPDB（致癌性数据库）、IARC（国际癌症研究机构）、HSDB（有害物质数据库）、EFSA（欧洲食品安全局）、ECHA（欧洲化学品管理局）等。

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