结核病疫苗：从 BCG 的局限到新一代疫苗的突破

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摘要:结核病（TB）作为全球致死率最高的传染病之一，每年导致数百万人死亡，全球约 1/3 人口感染结核分枝杆菌（Mtb）。目前唯一获批的疫苗是卡介苗（BCG），但它在成人肺结核防护、免疫功能低下人群安全性等方面存在明显局限。本文将从结核病的流行现状与免疫机制入手，分析 BCG 疫苗的优缺点，介绍 subunit 疫苗、全细胞疫苗等新一代疫苗候选者的研发进展，为读者清晰呈现结核病疫苗领域的关键信息。

一、结核病：不容忽视的全球健康威胁

结核病由结核分枝杆菌（Mtb）引起，是全球十大致死病因之一，尤其在发展中国家形势严峻。数据显示，2018 年全球 57% 的感染者为男性，32% 为女性，11% 为儿童，且约 8.6% 的患者合并感染人类免疫缺陷病毒（HIV）。

Mtb 进入人体后，会被肺泡巨噬细胞和树突状细胞吞噬，但它能在吞噬细胞内存活，并抑制吞噬体 - 溶酶体成熟，随后通过树突状细胞转移至淋巴结，引发 T 淋巴细胞免疫反应。不过，免疫系统往往无法彻底清除 Mtb，而是形成肉芽肿，将细菌限制在潜伏状态（LTBI）。当人体免疫功能减弱时，潜伏的 Mtb 会重新激活，发展为活动性结核病，破坏肺部组织，引发咳嗽、发热、盗汗等症状。

值得注意的是，多重耐药（MDR）结核菌株的出现让治疗更加困难，全球约有 5000 万 MDR 结核病例，而长期且复杂的药物治疗方案导致患者依从性差，进一步加剧了结核病的防控难度。

二、BCG 疫苗：当前唯一选择，却有明显短板（一）BCG 疫苗的发展与作用

卡介苗（BCG）是目前全球唯一获批用于预防结核病的疫苗，由牛分枝杆菌（M. bovis）经多次传代减毒制成，自 1921 年首次用于人体以来，已接种超过 30 亿人次，每年约有 1 亿新生儿接种。

BCG 疫苗对儿童重症结核病（如结核性脑膜炎）有较好的保护效果，能有效降低儿童结核病死亡率。其作用机制主要是激活Th1 型免疫反应，诱导产生肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、γ- 干扰素（IFN-γ）等细胞因子，增强机体对 Mtb 的抵抗力。

（二）BCG 疫苗的局限性

尽管 BCG 疫苗应用广泛，但存在诸多不可忽视的短板：

对成人肺结核保护效果有限：成人是活动性结核病的主要人群，而 BCG 疫苗无法有效预防成人肺结核，这也是结核病在人群中传播的重要原因。

免疫功能低下人群风险高：HIV 感染者、免疫缺陷儿童等人群接种 BCG 疫苗后，可能引发播散性卡介苗病等严重并发症，因此 WHO 已建议 HIV 高风险婴儿不再接种 BCG。

地域差异明显：在结核病流行的发展中国家，由于人群可能提前接触环境中的非结核分枝杆菌，产生交叉免疫反应，导致 BCG 疫苗保护效果下降；而在发达国家，BCG 疫苗效果相对更稳定。

无治疗价值：BCG 疫苗仅用于预防，对已感染 Mtb 或处于潜伏感染状态的人群，无法起到治疗或阻止病情进展的作用。

图 1：结核分枝杆菌（Mtb）致病周期，左侧为已获批和试验中的疫苗，右侧为 Mtb 进入巨噬细胞、肉芽肿形成及释放到呼吸道的过程。

图 2：结核病疫苗发展时间线，包含 BCG 疫苗的关键事件、新型疫苗研发节点等内容。

三、新一代疫苗研发：多方向突破，有望弥补 BCG 短板

为解决 BCG 疫苗的不足，科研人员围绕不同技术路线开展新一代结核病疫苗研发，主要包括 subunit 疫苗、全细胞疫苗、病毒载体疫苗等，部分候选疫苗已进入临床试验阶段。

（一）subunit 疫苗：成分明确，安全性高

subunit 疫苗选取 Mtb 的关键抗原（如 ESAT-6、Ag85B 等），结合佐剂制成，具有成分明确、安全性高、易于大规模生产等优点，主要作为 BCG 疫苗的加强剂使用，以增强免疫保护效果。

常见的 subunit 疫苗候选者及其特点如下表所示：

表1：subunit 疫苗的成分、免疫特性及参考来源，包含 M72、H56、ID93 等多种疫苗候选者信息。

以 M72/AS01E 疫苗为例，它由 Mtb 的 PPE18 和 PepA 蛋白组成，搭配 AS01 佐剂，能同时激活体液免疫和细胞免疫，在临床试验中显示出良好的安全性，对成人结核病有一定保护效果；H56/IC31 疫苗则包含 ESAT-6、Ag85B 和休眠抗原 Rv2660c，可用于预防潜伏性结核病激活，在动物实验中能有效减少 Mtb 载量。

（二）全细胞疫苗：模拟天然感染，免疫应答全面

全细胞疫苗分为减毒活疫苗和灭活疫苗，前者通过基因修饰降低 Mtb 或 M. bovis 的毒性，后者则是将 Mtb 或非结核分枝杆菌加热灭活制成，能模拟天然感染过程，诱导更全面的免疫应答。

表2：全细胞疫苗的修饰方式、微生物特性及免疫特性，包含 VPM1002、MtbVAC、M. vaccae 等疫苗候选者。

VPM1002 是一种重组 BCG 疫苗，通过敲除尿素酶基因并插入李斯特菌溶血素基因，增强了疫苗在巨噬细胞内的抗原呈递效率，目前已进入 Ⅲ 期临床试验，在 HIV 感染者中显示出良好的安全性；MtbVAC 则是通过敲除 Mtb 的 phoP 和 fadD26 基因实现减毒，能有效激活 Th1 和 Th17 免疫反应，对耐药菌株也有一定保护效果，目前处于 Ⅱ 期临床试验阶段。

（三）疫苗佐剂：增强免疫应答的关键

佐剂在新一代结核病疫苗中发挥着重要作用，能增强抗原的免疫原性，调控免疫反应类型。常用的佐剂包括 AS01、IC31、GLA-SE 等，它们通过激活Toll 样受体（TLR） 、NOD 样受体（NLR）等模式识别受体，诱导产生 Th1 或 Th17 型免疫反应，提升疫苗保护效果。

表 3：结核病疫苗候选者中使用的佐剂，包含佐剂成分、作用机制及诱导的免疫反应类型。

例如，AS01 佐剂包含 MPLA（TLR4 激动剂）和 QS21，能有效激活 Th1 型免疫反应；IC31 佐剂由 KLK 肽和 ODN1a（TLR9 激动剂）组成，可增强抗原特异性 T 细胞应答，延长免疫记忆时间。

四、未来展望：多策略结合，攻克结核病

尽管新一代结核病疫苗研发取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，如如何进一步提升疫苗对成人和耐药菌株的保护效果、如何找到能准确评估疫苗保护效果的生物标志物（目前常用的 IFN-γ 单独使用存在局限性）等。

未来，科研人员将继续优化疫苗设计，探索 “初免 - 加强” 免疫策略（如 BCG 初免 + subunit 疫苗加强），同时结合新型佐剂和递送系统，提升疫苗的免疫原性和安全性。此外，针对 Mtb 潜伏感染的治疗性疫苗也将成为研发重点，以期实现 “预防 + 治疗” 双重目标，最终推动全球结核病防控达到 WHO 提出的 “终止结核病战略” 要求。

图3：结核病疫苗研发路径，从发现阶段到上市阶段的各个关键步骤。

图4：结核病疫苗临床试验进展，按疫苗类型、目标人群、临床试验阶段分类展示。

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