Oncogene丨内质网膜蛋白复合体成员EMC2在TNBC中高表达且预示患者不良预后

三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）因其缺乏有效的治疗靶点，具有高侵袭、高复发和预后差的特点。胆固醇代谢重编程被认为是TNBC的重要特征之一，但其具体的调控网络和在肿瘤进展中的作用仍知之甚少。内质网膜蛋白复合体（EMC）成员被认为在脂质稳态中发挥作用，然而其在癌症中的功能，尤其是在TNBC胆固醇代谢中的作用尚未有报道。

近日， 上海交通大学 附属 仁济 医院的陆劲松教 授团队在Oncogene杂志上在线发表了题为EMC2 promotes triple negative breast cancer growth byprotecting FDFT1 from endoplasmic reticulum associateddegradation to impair ferroptosis susceptibility的研究长文。该研究发现内质网膜蛋白复合体成员EMC2在TNBC中高表达且预示患者不良预后，并深入揭示了其通过与分子伴侣HSP90相互作用，维持胆固醇合成关键酶FDFT1的蛋白稳定性，从而促进胆固醇生物合成、增强肿瘤细胞对铁死亡的抵抗能力，最终驱动TNBC进展的新机制。本研究为靶向胆固醇代谢治疗TNBC提供了新的潜在靶点和理论依据。

为了筛选与TNBC胆固醇合成相关的关键基因，研究者首先对TCGA和GEO数据库进行生物信息学分析，发现EMC2在众多胆固醇合成相关基因中，是唯一一个与TNBC患者总生存期显著相关的基因。进一步分析表明，EMC2在TNBC组织和细胞系中特异性高表达，且其高表达与患者的不良预后密切相关。

在功能上，研究人员通过体内外实验证实，敲低EMC2可显著抑制TNBC细胞的增殖和裸鼠皮下成瘤能力，而过表达EMC2则促进肿瘤生长。为了探究其作用机制，研究者进行了蛋白质质谱分析，发现EMC2敲低后，差异表达蛋白显著富集在胆固醇生物合成通路。后续实验证明，EMC2的确能正调控细胞内胆固醇水平，而外源补充胆固醇可以部分回救EMC2敲低导致的细胞增殖抑制。

机制的探索将目光引向了一个关键分子——FDFT1（法尼基二磷酸法尼基转移酶1）。质谱 分析 显示，在EMC2敲低的细胞中，FDFT1是下调最显著的蛋白之一。FDFT1是胆固醇合成的限速酶，负责催化角鲨烯的形成。研究人员发现，EMC2能在蛋白水平（而非mRNA水平）正调控FDFT1的表达，且两者在TNBC临床样本中的表达呈正相关。过表达FDFT1能部分逆转由EMC2敲低引起的胆固醇含量下降和细胞生长抑制。

那么，EMC2如何调控FDFT1的蛋白水平？进一步研究发现，EMC2敲低会加速FDFT1蛋白的降解。通过Co-IP质谱和后续验证，研究者发现EMC2缺失时，E3泛素连接酶HRD1会与FDFT1结合，通过内质网相关降解（ERAD）途径促进其泛素化降解。使用ERAD特异性抑制剂 Eeyarestatin I ( Eer I) 可以有效恢复EMC2敲低导致的FDFT1蛋白下调和内质网定位减少。

研究继续深入，揭示了EMC2维持FDFT1稳定的上游机制。已知EMC2可与分子伴侣HSP90相互作用。本研究证实，EMC2与HSP90在TNBC细胞中存在共定位和直接相互作用。虽然FDFT1直接与HSP90结合，但这种结合在EMC2敲低后减弱。敲低HSP90同样会导致FDFT1蛋白水平下降。这表明，EMC2作为HSP90的辅助因子，共同协助FDFT1进行正确折叠和定位，从而保护其免于被ERAD途径降解。

最后，研究探索了EMC2-胆固醇轴的功能性输出。生物信息学分析提示EMC2高表达与铁 死亡通路富集相关。实验证实，敲低EMC2会诱导线粒体萎缩、增加细胞内铁离子和脂质活性氧（ROS）水平、降低GSH/GSSG比值，并下调关键铁死亡防御酶GPX4的表达，这些表型均可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1部分逆转。更重要的是，外源补充胆固醇能有效缓解由EMC2敲低诱导的铁死亡，而过表达FDFT1也能部分回救EMC2缺失导致的铁死亡敏感性增加。这证明EMC2是通过促进FDFT1介导的胆固醇合成，来增强TNBC细胞的铁死亡抵抗能力。

综上所述，本研 究不仅深化了对TNBC代谢异常的理解，也提示了靶向EMC2-HSP90-FDFT1轴可能成为治疗TNBC（尤其是高胆固醇代谢亚型）的一种极具前景的新策略。

上海交通大学附属仁济医院的董欣睿（现就职于江苏省人民医院）和戴绘娟是该论文的共同第一作者； 上海交通大学附属仁济 医院的 殷文瑾主任医师，陆劲松主任医师，周力恒副主任医师，戴绘娟主治医师 为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03545-3

制版人：十一

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