Cancer Res丨易萍/刘涛报道SRSF9凝聚体介导卵巢癌非m6A转录本选择性剪接新机制

RNA 剪接异常与修饰紊乱在肿瘤的发生发展中发挥关键作用。揭示可变剪接与 RNA 修饰之间的相互关系，有助于深入理解癌症的生物学机制。

近期，重庆医科大学 易萍 / 刘涛 团队在Cancer Research杂志在线发表了题为SRSF9 Forms Phase-separated Condensates to Promote Ovarian Cancer Progression by Inducing RNA Alternative Splicing that is Inhibited by m6A Modification的研究论文 ，揭示了富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子9（ SRSF9 ）识别非N6-甲基腺苷（ m6A ）修饰的NUMB mRNA，并诱导其在卵巢癌中的致癌异构体转换；研究发现，m6A修饰可拮抗SRSF9介导的NUMB mRNA选择性剪接，SRSF9在细胞核中形成液-液相分离（ LLPS ）的凝聚物，这对于其在卵巢癌中的剪接功能和促瘤作用是必不可少的。 SRSF9 在卵巢癌中异常上调，并与患者预后不良有关。 此外，研究还发现 SRSF9 缺失 或反义寡核苷酸介导的 NUMB mRNA 异构体 转换 可抑制 卵巢癌 的体外和体内生长。阐明选择性剪接和 RNA 修饰之间的相互作用可以为癌症生物学提供重要的见解。 这一研究丰富剪接因子及 m6A 修饰调控 RNA 命运的机制，且为临床转化应用提供了新的视角。

卵巢癌是发现晚、死亡率高的严重威胁女性健康的恶性肿瘤，深入研究卵巢癌发病机制及寻找新的诊断及治疗靶点意义重大 。在卵巢癌中广泛存在剪接因子的异常表达，以及多种异常剪接事件的发生，深入研究卵巢癌中的可变剪接及分子机制对寻找卵巢癌治疗靶点及新的肿瘤标志物存在重要意义。 该研究 通过大量数据库调研及组织、细胞学验证 发现 剪接因子 富含丝氨酸 / 精氨酸的剪接因子 9 （ SRSF9 ） 在卵巢癌中显著上调，与患者的不良预后相关。 m6A 修饰是真核生物中广泛存在的重要的转录后修饰， m6A 修饰可以通过 m6A 调节子特异性识别 m6A 修饰的 RNA ，募集或抑制剪接相关调节因子与 RNA 结合进而影响 RNA 的剪接，关于 m6A 修饰与 SRSF9 的关系还存在争议。 接着，研究人员通过多组学联合分析， SRSF9 调控的 卵巢癌的重要 剪接事件， 结合数据库中增强型紫外线交联免疫沉淀和高通量测序 显示 受 SRSF9 调控的靶基因 NUMB mRNA 存在 m6A 修饰位点；大量实验验证 m6A 修 饰通过 HNRNPA2B1 与 SRSF9 竞争性地调控 NUMB mRNA 的剪接，证明 可变剪接 和 m 6 A 修饰在癌症恶性进展中的重要关联 和作用。接着，研究人员发现 SRSF9 在细胞核中形成相分离的凝聚物， 并运用体内外实验验证 SRSF9 相分离在细胞核内形成凝聚体 对于其在卵巢癌中的剪接功能和促瘤作用是必不可少的。

基于 RNA 分子研制的药物具有独特的物理化学和药理学特性，可选择性地作用于传统的蛋白质靶向小分子和蛋白质药物无法靶向的蛋白质、转录物和基因组，基于 RNA 药物的新方法和新技术为扩大治疗靶点提供了机会 。 反义寡核苷酸（ Antisense oligonucleotides ， ASOs ） 可通过 促进 RNA 切割和降解或调节靶前体 mRNA 剪接以产生不同的蛋白产物， ASO 结合剪接因子以改变其功能或修改单个转录物正被应用于单基因疾病和癌症 。 研究 人员 发现了对卵巢癌恶性进展发挥重要作用的转录本 NUMB-L ，并针对 NUMB 12 号外显子设计了反义寡核苷酸 ； 反义寡核苷酸有望成为治疗卵巢癌的新型靶向药物 ， 为临床转化应用提供了新的视角。

图 1.SRSF9 凝聚体介导卵巢癌非 m6A 转录本选择性剪接 促进卵巢癌恶性进展的示意图

综上， SRSF9 及其剪接产物 NUMB-L 在卵巢癌中起着致癌因子和预后标志物的作用。通过与 m6A 修饰竞争， SRSF9 能够与未进行 m6A 修饰的前体 mRNA 结合，从而诱导产生 NUMB -L 异构体。 SRSF9 还能够形成相分离的凝聚体，这可能有助于其对剪接的调控以及肿瘤促进功能（图1）。通过小分子抑制剂靶向 SRSF9 的相分离或通过反义寡核苷酸靶向 NUMB 剪接，可能为卵巢癌提供潜在的治疗机会。

重庆医科大学 博士 研究生 左欣曌、 博士后徐洁 、 博士 研究生 杨丹、杨晨悦 为文章的共同第一作者，刘涛副研究员与易萍教授为文章的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4233

制版人：十一

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