上海
食管鳞状细胞癌（ESCC）占全球食管癌病例 90% ， 是 癌症相关死亡第七大原因【1】。 尽管以 PD-1 抗体 为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法 在多个 癌 种中取得突破性进展 ， ESCC 却因其高度免疫抑制性的肿瘤微环境（ TME ），对单 纯 免疫 治疗 的响应率不足 20%【2】。 值得关注的是，近年来 包括 JUPITER-06 在内的 多项 III 期 临床试验 已证实 ，化疗联合 PD-1 抗体 可显著提升 ESCC 患者疗效 及生存获益【3-5】， 然而，这种联合策略的作用机制至今仍未完全明确 ； 更严峻的是 ， 仍有 30%–50% 患者 面临 耐药 ，亟待探索新的联合治疗策略 。
传统生物标志物（如 PD-L1 表达和肿瘤突变负荷）在预测化免联合治疗疗效方面表现不佳，表明联合治疗的起效与耐药机制可能不同于单药免疫治疗，且这些机制通常与 TME 密切相关。单细胞测序技术是解析 TME 与治疗疗效的关联的强大工具。 既往研究虽初步揭示了祖细胞样耗竭 CD8+T 细胞或抑制性成纤维细胞及巨噬细胞在疗效与耐药中的作用，但 这些 研究 集中于 TME 中的免疫或基质成分，长期忽视了肿瘤细胞本身作为微环境重塑的 重要 驱动者的贡献。此外，由于缺乏来自单药免疫治疗患者的测序数据，化疗 增效 PD-1 抗体治疗疗效的 机制 仍不明确 。 因此本项目立足于阐明化疗增强 ICB 应答的生物学机制，同时挖掘部分患者对化疗联合免疫治疗产生持续耐药的原因，以期 提出 更高效、更精准的联合治疗策略。
2025 年 9 月 22 日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华/王峰/赵齐教授团队在 Gut 杂志发表了题为
Alleviated T cell exhaustion and SLC1A3-mediated stroma-remodelling dictate chemoimmunotherapy efficacy in oesophageal squamous cell carcinoma的研究文章， 通过对接受化疗联合 PD-1 抗体 或 PD-1 抗体 单药治疗的 ESCC 患者进行纵向取样 肿瘤组织 ，并运用单细胞 转录组 测序（ scRNA-seq ）、单细胞 T 细胞受体测序（ scTCR-seq ）、多重免疫组化及小鼠模型等技术，旨在深入 探索 不同治疗 策略 下 TME 的 重塑 差异 。 本研究不仅揭示了化疗如何通过削弱肿瘤细胞介导的免疫抑制来增强抗PD-1治疗的疗效，同时深入探讨了在联合治疗背景下，由肿瘤细胞诱导的免疫微环境重塑所驱动的耐药机制。该研究旨在为开发精准免疫治疗的生物标志物和优化联合治疗策略提供新的理论依据及潜在靶点。
研究显示，相比于 PD-1 抗体 单药 治疗， 化 免联合 治疗 显著促进 CD8 ⁺ T 细胞浸润、减少肿瘤细胞比例，并富集具有更强效应功能的 XCL1 ⁺ 组织驻留记忆 T 细胞（ Trm ），同时缓解 T 细胞耗竭状态。 为了进一步探索相关机制，研究对化疗的主要靶标 肿瘤细胞 展开进一步分析 ， 针对 ESCC 的恶性上皮鉴定出 6 种特异性表达模式 。 其中 ，细胞通讯显示 压力应激型的 MP2 上皮细胞 可通过 NECTIN2/TIGIT 及 NECTIN1/CD96 轴诱导 CD8 + T 细胞耗竭，抑制其细胞毒性作用。团队进一步发现， MP2 上皮细胞 在联合治疗后明显减少， 其与 CD8 + T 细胞的相互作用也在联合治疗后显著减弱，揭示了 ESCC 中化疗增敏免疫治疗的潜在机制。
对于仍无法从 化疗联合免疫治疗 中获益的患者，研究团队发现，一群高表达 SLC1A3 的肿瘤细胞在 治疗无效 者中显著富集，并与 肿瘤相关肌 成纤维细胞 （ myo CAF ）存在密切的功能互作。空间定位分析显示，这些 SLC1A3 高表达 肿瘤细胞主要分布于肿瘤 - 基质交界区域，为其与 myo CAF 的直接接触和信号交流提供了结构基础。 SLC1A3 编码 一种关键的谷氨酸转运蛋白，其高表达与肿瘤细胞的谷氨酸代谢活 性增 强密切相关。机制研究表明，将成纤维细胞与 SLC1A3 高表达的肿瘤细胞共培养，或直接以外源性谷氨酸处理成纤维细胞，均可显著促进胶原等细胞外基质（ ECM ）成分的 生成 增加 。这一发现揭示了SLC1A3介导的谷氨酸代谢串扰在肿瘤微环境重塑中的核心作用，并提示该通路可能是驱动免疫治疗耐药的重要分子机制。
该研究从“肿瘤细胞异质性”出发，揭示了化疗在联合治疗中的免疫调节作用，并发现了SLC1A3高表达肿瘤细胞通过谷氨酸代谢串扰介导耐药的全新机制，靶向SLC1A3或谷氨酸代谢有望成为逆转ESCC化免联合耐药的新策略。
王峰教授、徐瑞华教授、赵齐 研究员 为 该论文的共同通讯作者；向姝婧博士研究生、陈衍行 医师 、王朝晔博士研究生、汪敏 医师 、何叶医师、刘智超 教授 为共同第一作者 。
https://gut.bmj.com/content/early/2025/09/22/gutjnl-2025-335642?rss=1
制版人： 十一
参考文献
1 Bray F, Laversanne M, Sung H , et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin2024; 74 :229-63.
2 Wang F, Ren C, Zhao Q , et al. Association of frequent amplification of chromosome 11q13 in esophageal squamous cell cancer with clinical benefit to immune check point blockade.Journal of Clinical Oncology2019; 37 .
3 Luo H, Lu J, Bai Y , et al. Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial.JAMA2021; 326 :916-25.
4 Chen YX, Wang ZX, Jin Y , et al. An immunogenic and oncogenic feature-based classification for chemotherapy plus PD-1 blockade in advanced esophageal squamous cell carcinoma.Cancer Cell2023; 41 :919-32 e5.
5 Wang ZX, Cui C, Yao J , et al. Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naive, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center phase 3 trial.Cancer Cell2022; 40 :277-88 e3.
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