为何贪杯难戒？Grzegorz Godlewski团队揭示迷走神经CB1受体调控酒精摄入机制

2025年9月20日，美国国立卫生研究院Grzegorz Godlewski在Molecular Psychiatry发表：CB1 receptors on a subset of vagal afferent neurons modulate voluntary ethanol intake in mice，揭示了部分迷走感觉神经元上的CB1受体调控小鼠的自愿饮酒行为。

研究发现，肠脑信号在调控酒精摄入中起关键作用。选择性敲除外周感觉神经元（advillin+）或结状神经节（Phox2b+ NGA）中的大麻素受体1（CB1R）可消除外周CB1R拮抗剂JD5037对酒精摄入的抑制作用，而在背根神经节（Wnt+）中敲除则无此效应且被另一种外周限制性拮抗剂MRI-1891证实。进一步实验显示，JD5037的作用依赖于Gpr65+ NGA神经元中的CB1R，而不依赖于Glp1r+神经元。此外，敲除NGA神经元中的饥饿素受体（Ghsr）也阻断了CB1R拮抗剂的抑制效果。结果表明，投射至胃肠道的Gpr65+ NGA神经元上的CB1R是调控酒精摄入的关键节点，且内源性大麻素系统与饥饿素信号在肠脑轴中相互依赖，共同控制饮酒行为。

图一 从饥饿素生成细胞中敲除CB1R是阻断JD5037诱导的VEI抑制作用所必需的

作者首先通过将CB1R基因两侧带有loxP位点的小鼠与通过饥饿素肽启动子/增强子序列在饥饿素生成细胞中表达Cre重组酶的小鼠杂交培育出在饥饿素生成细胞中缺乏CB1R的转基因小鼠。通过PCR和RNA原位杂交确认了CB1R基因的成功敲除。

结果：

作者发现对照小鼠胃黏膜部分饥饿素生成细胞中Cnr1的mRNA表达水平较低，而在敲除小鼠中则未检测到该表达。可自由饮用清水和15%乙醇溶液的雄性对照小鼠，其乙醇摄入量和偏好略高于其条件性敲除同窝小鼠。给予溶剂处理后，自愿乙醇摄入量未受影响，但每日口服3 mg/kg外周选择性CB1R反向激动剂JD5037后，对照小鼠的摄入量显著降低，而敲除小鼠对该药物的反应较弱。JD5037选择性地抑制了对照小鼠辛酰化饥饿素的升高，但不影响去酰基饥饿素水平。与对照小鼠不同，敲除小鼠由于饮酒或接受JD5037治疗，血浆中辛酰化饥饿素水平未出现显著变化。敲除小鼠血浆辛酰化饥饿素水平无升高且JD5037无法降低其水平，这可能表明由于缺乏CB1R表达，饥饿素生成细胞中的内源性大麻素张力存在缺陷。尽管血浆饥饿素水平未改变，JD5037仍能在一定程度上抑制敲除小鼠的饮酒行为，这表明除饥饿素生成细胞外，其他类型的外周CB1R也参与驱动自愿乙醇摄入。

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图二 从advillin+感觉传入神经元中敲除CB1R可调节自愿乙醇摄入

为探究调控酒精摄入的外周CB1R作用位点，研究人员利用AvilCreERT2小鼠在advillin+感觉神经元（包括结状神经节和背根神经节）中诱导性敲除CB1R。

结果：

经他莫昔芬处理后，实验组小鼠在Avil阳性神经元中特异性缺失CB1R表达，其基础酒精摄入量显著降低且对CB1R拮抗剂JD5037的反应减弱，表明这类感觉神经元在驱动饮酒行为中起关键作用。相比之下，使用辣椒素去神经化或在Trpv1+感觉神经元中敲除CB1R均未影响JD5037的抑制效果，提示Trpv1+神经元并非主要介导通路。此外，对照实验排除了他莫昔芬或潜伏Cre活性对行为的干扰。综上，advillin+外周感觉神经元上的CB1R是调控自愿酒精摄入的重要靶点，而Trpv1+神经元在此过程中作用有限。

图三 敲除Gpr65+ NGA神经元中的CB1R会减弱JD5037对自愿乙醇摄入的抑制作用

为明确调控酒精摄入的迷走神经通路，研究人员在两类特定神经元中分别敲除CB1R：一类是投射至胃肠道肌层的Glp1r+神经元，另一类是投射至黏膜层的Gpr65+神经元。

结果：

结果发现，敲除Glp1r+神经元中的CB1R不影响CB1R拮抗剂JD5037对饮酒的抑制作用；而敲除Gpr65+神经元中的CB1R则完全阻断该效应，表明黏膜投射神经元是关键介导通路。进一步分析显示，Gpr65+神经元几乎全部位于advillin+感觉神经元群体内，且仅占结状神经节神经元的少数，而advillin+神经元占20.6%。这表明Gpr65+神经元是advillin+群体中的一个特化亚群主要负责感知肠道黏膜信号并调控酒精摄入。综上，投射至胃肠道黏膜的Gpr65+/advillin+迷走神经元是CB1R调控自愿酒精摄入的核心外周通路。

总之，作者的研究揭示了外周CB1R与自愿乙醇摄入中枢调控之间的一个新联系。研究强调了结状神经节中同时表达Gpr65和advillin的神经元亚群上的CB1R受体，通过传入神经信号通路在调节饮酒行为中的重要作用并为在外周使用CB1R拮抗剂治疗酒精使用障碍（AUD）提供了功能基础。重要的是，作者的发现支持了该方法在雌性和雄性个体中均具有潜在应用价值。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03266-9

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