疫苗前沿 | mRNA疫苗新规发布，研发门槛全面提升

国家药品监督管理局药品审评中心发布《预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，系统提升mRNA疫苗全生命周期质量控制要求，首次纳入自复制型、环状RNA等前沿技术，为行业高质量发展指明方向。

Part 01 什么是mRNA疫苗？

在深入解读前，我们先简单回顾一下mRNA疫苗。

它是一种新型的核酸制剂，通过将编码目标抗原的信使RNA（mRNA）递送到人体细胞内，利用细胞自身的“工厂”——核糖体，翻译生产出抗原蛋白，从而激活免疫系统，产生特异性的体液免疫和/或细胞免疫，以达到预防疾病的目的。

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mRNA疫苗的特点

根据《指导原则》的概括，mRNA疫苗具有以下特点：

• 能够在体内直接表达目标抗原蛋白。

• 能同时激发体液免疫和细胞免疫，应答类型更全面。

• 其递送系统（如LNP）本身具有一定的佐剂效果，能增强免疫反应。

• mRNA分子可通过细胞正常代谢途径降解，无整合入宿主基因组的风险。

Part 02 政策解读：为何出台？意义何在？

本次《指导原则》的出台，是基于近年来mRNA技术的飞速发展和应用经验的积累。

相较于2020年的试行版，新版《指导原则》体现了监管科学与时俱进的理念，其背景和意义主要体现在以下几点：

技术迭代的必然要求： 近年来，mRNA技术的各项关键要素，如生产设备、原辅料、检测方法等发展迅速。《指导原则》更新旨在跟上技术前沿，为行业提供更具操作性的研发指南。

应用范围的拓展： 文件明确将自复制型mRNA疫苗和环状RNA疫苗等新型技术路线纳入考量，这表明监管机构已预见到mRNA技术在预防性生物制品领域的广阔前景，并提前布局，引导和规范创新。

质量标准的全面提升： 《指导原则》对从模板设计到成品放行的全链条提出了更系统、更精细的药学研究要求，旨在从源头保证疫苗的安全、有效和质量可控，推动行业从“快速响应”向“高质量发展”转型。

对于研发企业而言，这份文件既是“路线图”，也是“高标准”。

它意味着研发的门槛被提高，企业必须在工艺开发、质量研究和控制策略上投入更多精力，建立更深刻的产品理解。

长远来看，这将促进产业的优胜劣汰，推动真正具备核心技术和质量体系的企业脱颖而出。

Part 03 技术核心：新《指导原则》划了哪些重点？

《指导原则》详细阐述了mRNA疫苗药学研究的各个环节，以下是其中的核心技术亮点：

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设计源头：强调“质量源于设计（QbD）”

《指导原则》开宗明义，强调工艺开发应基于 QbD 理念，通过风险评估识别关键质量属性（ CQA ），并确立其与关键物料属性（ CMA ）和关键工艺参数（ CPP ）的关系。

• 目标抗原设计：

  不仅要选择合适的抗原序列，还需对抗原的亚细胞定位、空间构象等进行优化设计，并提供充分的验证数据，评估其对免疫类型、强度及潜在 ADE效应 的影响。

• mRNA序列设计：

  密码子优化、GC含量调整、非编码区（ UTR ）、帽子（ Cap ）结构、 Poly(A) 尾等功能元件的选择与优化，都需要有充分的实验依据。特别是对修饰核苷酸（如 N1-甲基假尿苷 ）的使用，需评估其对翻译准确性的潜在影响。

• 前沿技术考量：

  首次对自复制mRNA的复制酶基因设计和环状RNA的环化及翻译起始元件（如 IRES ）提出了具体研究要求，引导行业对下一代mRNA技术的深入探索。

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生产工艺：全流程精细化管控

生产工艺是决定mRNA疫苗质量的关键。《指导原则》对原液和制剂的生产提出了极为细致的要求。

核心关注点： 生产的连续性、工艺的稳健性和规模放大可行性。确证性临床样品应采用与拟上市产品一致的生产工艺和规模。

• mRNA原液生产：

  对体外转录、加帽、加尾、纯化等每一步的关键工艺参数都要求进行深入研究。特别是对RNA聚合酶、帽类似物、修饰核苷酸等关键原材料，要求建立严格的质量标准，控制其纯度、杂质和批间一致性。

• 制剂处方与工艺：LNP

  递送系统是核心。

• • 脂质辅料：

    对可电离脂质、 PEG 脂质等辅料的 CMC 信息、杂质谱、结构确证提出了高要求。对于新型脂质辅料，需参照新药用辅料的要求进行全面的安全性与功能性研究。

  • mRNA包封：

    强调对混合流速、氮磷比、物料浓度等关键参数的研究，确保包封效率和最终颗粒的均一性。

  • 冻干工艺：

    对于冻干剂型，要求系统开展保护剂筛选和冻干曲线优化，并充分研究冻干前后产品的关键理化特性和生物学活性。

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质量控制：更先进、更全面的分析与表征

质量研究和标准是保证产品安全有效的最后一道防线。《指导原则》鼓励采用多种互补的先进分析技术，对产品进行全面表征。

• mRNA原液/成品：

  关键质控项目包括mRNA完整性、加帽率、 Poly(A) 尾长度及分布等。文件特别指出，应采用高灵敏度方法（如 RP-HPLC 、毛细管电泳、质谱法）进行检测，并随着研究深入不断收紧标准。

• mRNA-LNP成品：

  关键质控项目包括包封率、粒径大小及分布、 Zeta电位 等。鼓励使用冷冻电镜等技术研究颗粒的微观形态，并探索其与生物学活性的相关性。

• 杂质研究：

  要求系统性地识别和控制产品相关杂质（如 dsRNA 、截短序列）和工艺相关杂质（如残留溶剂、残留酶）。特别是对脂质降解产物、mRNA-脂质加合物等新型杂质，要求进行深入的鉴别、结构解析和风险评估。

• 生物学活性：

  强调建立能够反映产品效力的生物学活性检测方法，并鼓励开展体外活性与体内效力的相关性研究（ IVIVC ），以期未来能用更稳定、更精确的体外方法替代动物体内效力试验。

Part 04 行业影响与未来展望

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对研发企业的影响和要求

新《指导原则》的发布，对mRNA疫苗研发企业提出了明确而严格的要求：

告别“黑箱”操作： 企业必须深入理解产品的作用机制和工艺流程，不能仅仅满足于最终产品“有效”，而要能清晰阐明每一个设计、每一个参数背后的科学依据。

加强分析能力建设： 质谱、高通量测序、冷冻电镜等高端分析技术的应用将成为标配。企业需建立强大的分析开发和方法学验证团队。

重视平台技术验证： 《指导原则》认可平台技术的价值，但强调其适用性需通过充分的产品间可比性研究来确认。简单更换抗原序列并不能完全豁免所有药学研究。

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对未来mRNA疫苗发展的展望

《指导原则》不仅是一份监管文件，更是一份产业发展的蓝图。它预示着中国mRNA疫苗领域将进入一个创新与规范并重的新阶段。

创新方向明确： 对自复制mRNA、环状RNA的关注，将激励企业在下一代技术路线上加大投入，开发表达效率更高、作用时间更长、剂量更低的新型疫苗。

质量竞争加剧： 随着监管标准的统一和提升，未来市场的竞争将不再仅仅是速度的竞争，更是质量、稳定性和技术深度的竞争。

加速全球接轨： 《指导原则》大量参考了 WHO 、 FDA 、 EMA 等国际组织的最新指南，其发布将推动我国mRNA疫苗的研发与国际最高标准对齐，为国产疫苗走向世界奠定坚实基础。

总而言之，这份《指导原则》的发布，标志着我国mRNA疫苗产业正从应急状态下的高速发展，迈向一个更加成熟、稳健和高质量发展的新征程。

对于所有投身于这一领域的企业和研究者来说，这既是挑战，更是前所未有的机遇。

本文内容基于《预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（征求意见稿）》撰写，旨在提供信息和解读。最终要求请以国家药品监督管理局发布的正式版本为准。

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撰写| 药徒君

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice