虚拟细胞目前有什么用？这篇文章讲清楚了

虚拟细胞，已成为AI+生物科技领域最热门的赛道之一。

虽然很多人对虚拟细胞非常感兴趣，但很少有人能够说出这项技术的准确定义和实质作用。

这种模糊性在一定程度是因为虚拟细胞仍处在十分早期的阶段，其最终影响还需要数年时间才能显现。

近日，Abhishaike Mahajan撰写了一系列相关文章，就虚拟细胞的实际应用进行了深入讨论。

他曾担任医疗保险巨头Anthem和AI体内基因递送公司Dyno Therapeutics的高级机器学习科学家，目前他任职于Noetik，该公司开发了一款虚拟细胞模型，推动精准癌症疗法。

他指出，虚拟细胞短期内真正能产生实质性影响的领域是药物开发的临床阶段，临床试验缓慢、昂贵且充满不确定性，即使是微小的改进也可能带来巨大的收益。

他认为，与其对生物学进行不切实际的、大规模的模拟，不如从现实出来，寻找对虚拟细胞最先能落地的场景。

为此，Noetik开发了虚拟细胞模型OCTO-vc，其训练数据来自2500名患者的7700万个细胞，涵盖十余种癌症，发现了一些癌症患者群体中的新生物标志物和潜在治疗靶点。

最后，他给出了三个案例研究，包括识别抗PD-1应答者、优化临床试验和改变T细胞效应状态，展现出虚拟细胞对临床的直接作用。

智药局对这一系列文章进行了翻译，并以一种更加通俗易懂的方式呈现，希望为关注虚拟细胞的研究员、创业者和投资人带来启发。

什么是虚拟细胞？有什么用处？

最近一篇发表在Cell上的论文对虚拟细胞给出了如下定义：

我们认为「虚拟细胞」是一个学习型的模拟器，可以模拟细胞和细胞系统在不同条件和变化环境下的运作，例如分化状态、扰动、疾病状态、随机波动和环境条件。

在这种情况下，虚拟细胞应该整合跨细胞生物学的广泛知识。虚拟细胞必须能够跨生物尺度、跨时间和跨数据模态地工作，并有助于揭示细胞系统的编程语言，并提供一个接口供其用于工程目的。

理论上，细胞的计算模拟应该对各种临床和临床前研究都非常有用，因为它可以避免昂贵的湿实验室工作，转而运用更便宜（且可能更可靠）的干实验。

但就像生命科学领域每一次承诺的革命一样，虚拟细胞免不了受到质疑。

最令人担忧的是，目前大多数虚拟细胞模型基于癌细胞系，而非真实的人体生物学。尽管癌细胞系便于研究、特性明确且易于操控，但它们远不能反映人体组织真实的生理复杂性。

因此，很难将虚拟细胞模型的见解直接应用于药物开发，即便当下几乎所有虚拟细胞模型都致力于这一阶段的研究。

虚拟细胞在短期内可能产生具体增值的一个领域是将其应用于药物开发的临床阶段。毕竟，这才是真正的瓶颈所在：试验缓慢、昂贵且充满不确定性，即使是微小的改进也可能带来巨大的下游收益。

当然，虽然这里的机会巨大，但这个领域的缺点是非常非常难，几乎没有任何虚拟细胞技术旨在应用于药物开发的临床阶段。

Noetik正在构建虚拟细胞，其明确目标是协助解决临床阶段的问题：识别药物反应者并完善试验的患者纳入标准。同时，我们相信，这个工具也将在临床前研究中的关键领域（例如靶点选择）拥有强大的应用。

至关重要的是，虚拟细胞模型应基于人类细胞，而非依赖动物或其他来源。

在癌症领域，转化是瓶颈。药物失败，不是因为它们在临床前环境中不起作用，而是因为它们在真正的人类患者身上不起作用。

接下来我们将讨论如何使用虚拟细胞模型来解决具有临床意义的问题。

精准导航药物，加速所有疗法研发

抗PD-1药物（比如我们常听到的“K药”）是目前癌症治疗中非常重要的一类免疫疗法。

它的作用原理很像“给免疫细胞松绑”：癌细胞会“伪装自己”，在表面释放一种叫PD-L1的蛋白；这个蛋白会和T细胞上的PD-1受体“握手”，让T细胞误以为“这是自己人”，从而停止攻击。

抗PD-1药物的作用就是挡住这个“握手”过程，让T细胞重新识别并攻击癌细胞。

听起来很厉害，但现实是这款药物不是所有患者都有效。

目前医生判断一个患者能不能用这类药，主要看肿瘤是否表达PD-L1。如果≥1%的癌细胞有PD-L1，就被认为“可能有效”，可以尝试治疗。

但问题来了：即使PD-L1阳性，也大约一半的患者根本不起效！

也就是说，我们现在用的这个“1%标准”，不够准。

那么有没有更好的方法，提前知道谁会真正起效？能不能找到比“PD-L1是否阳性”更精准的预测方法？

我们用虚拟细胞模型对每个患者的肿瘤做了一个“高维画像”——不是只看PD-L1，而是综合成千上万个基因、细胞类型、免疫信号等信息，生成一个代表这个肿瘤“整体特征”的数字向量（就像“生物指纹”）。

结果显示，虽然这些患者都符合“PD-L1阳性”的标准，但他们的肿瘤在生物学本质上完全不同。虚拟细胞模型捕捉到了这些差异，这些是传统检测方法看不到的。

而更为重要的是，虚拟细胞模型的真正价值在于将这方法复制到所有抗癌疗法上，如CAR-T、抗体、化疗等，帮助设计更精准的临床试验，招募最可能受益的患者。

这不仅能提高新药研发的成功率，还能避免让患者白白承受无效治疗的副作用。

虚拟细胞能够读懂肿瘤的“真实特征”，让对的药找到对的人。

优化临床试验，寻找隐藏患者

在癌症药物研发中，经常出现这样一种令人惋惜的情况：

一种新药在临床试验中对一部分患者效果非常好，但因为试验一开始招募的患者太“杂”，整体数据不够亮眼，导致药企不得不中途修改方案，只让那“一小部分人”继续用药。

例如，一家药企正在测试一种抗癌新药，结果发现，只有A亚组的患者有效，其他人都没反应。于是FDA要求他们缩小试验范围，只针对A亚组。

这听起来像是“找到了正确方向”，但实际上是个打击。

因为A亚组人数很少，意味着这个药未来的市场变小了，研发回报大幅缩水，甚至可能直接“被判死刑”——即使它对某些人真的有效。

更遗憾的是：A亚组是用非常粗糙的标准划分的，很可能漏掉了很多其实也能受益的患者。

理想情况下，我们希望根据肿瘤的真实生物学特征来筛选患者，而不是靠简单的“是/否”标签（比如“PD-L1阳性”或“有某种突变”）。

但现实很残酷：要开发一个复杂的、多维度的检测标准，通常需要；提前几年设计实验、收集大量组织样本、在多个医院验证、花费大量金钱。

成本太高、时间太长，大多数药企只能退而求其次，用最简单、最容易检测的指标来筛选患者——哪怕它们并不精准。

如今，虚拟细胞有望改变这一情况，它不用从零开始做实验，而是用已有的人类肿瘤大数据，让AI“读懂”肿瘤的本质。

通过对某一亚组患者的全面分析，找出具备类似生物学基础的其他患者组，扩大药物的潜在受益人群。

传统方法要花几年、几百万美元做生物标志物研究，而虚拟细胞可以在几小时的计算时间内，提出新的、复杂的筛选标准。

更让人惊讶的是，虚拟细胞并没有被提前告知具体信息，它是自己从数据中发现了有意义的分组，而且这些分组恰好和药物的作用机制高度相关。

这意味着，虚拟细胞能够从海量癌症数据中找出零碎的生物学规律，并就像拼图一样，把碎片自动拼成完整的图。

探索新靶点，唤醒沉睡的免疫细胞

有一种常见的肺癌类型，是由两种基因突变共同引起的：KRAS突变和STK11突变。当这两个突变同时出现，癌症就变得特别难治。

这类肿瘤有两个特点：长得快且免疫系统难以察觉。

结果就是：不管是化疗还是目前热门的免疫疗法（比如PD-1/PD-L1抑制剂），效果都很差。患者的生存期明显更短。

那么有没有办法让这些患者也能从免疫治疗中获益？

免疫疗法起效的关键是T细胞——特别是CD8⁺ T细胞，它们就像“特种兵”，能直接杀死癌细胞，这其中有一种叫颗粒酶（Granzyme）的关键蛋白在发挥作用，尤其是GZMA和GZMK。

研究发现：在只有KRAS突变的患者中，T细胞活跃，颗粒酶水平高， 免疫治疗有效；但在KRAS+STK11双突变患者中，T细胞“疲惫不堪”，颗粒酶水平很低， 免疫治疗基本无效。

所以，一个关键治疗思路浮现出来：如果我们能让双突变患者的T细胞重新激活、提升颗粒酶水平，也许就能让免疫治疗起效！

但问题来了：该怎么做？该靶向哪个分子？

过去科学家常用小鼠做实验，测试哪些药物能提高颗粒酶、增强免疫反应。但很多在小鼠身上有效的药，到了人身上却失败了。

这是因为人类和小鼠的免疫系统差别很大，特别是在颗粒酶这类关键分子上。

新的思路是，使用虚拟细胞模型，在电脑上做大量的“实验”，来验证假设。

我们针对KRAS-STK11双突变肺癌患者做了筛选：模拟逐一“关掉”几千个不同的基因，看哪种操作能让T细胞的颗粒酶GZMA水平升高。

结果出来了：有一个叫“靶点B”的基因，一旦被抑制（关掉），T细胞的颗粒酶水平显著上升。

更巧的是：这个靶点早就有人试过！

科学家之前就在体外实验中发现，抑制靶点B，确实能让人类T细胞释放更多颗粒酶。

而且，已经有两家药企开发了针对靶点B的药物，并开展了临床试验！

但结果好坏参半：一个试验有点效果，另一个完全没效。

我们分析后发现了一个关键问题：这些试验招募病人的标准是“靶点B表达高的患者”。但这是错的！

因为KRAS单突变患者本来就多（占肺癌30%），且他们本身T细胞活跃，不需要额外刺激；而KRAS-STK11双突变患者较少（约10%），但他们才最需要这种药。

所以，按“靶点B表达高”的标准，实际上招进来的大多是本来就不缺T细胞活性的KRAS患者，而不是真正需要帮助的双突变患者。

如果接下来的新临床试验能按照这种“精准匹配”的方式设计，即只让最可能受益的KRAS-STK11患者使用靶点B抑制剂，那么我们有望为这群目前“无药可救”的患者带来真正的突破。

而这一切，都得益于像虚拟细胞这样的新技术，让我们不再依赖小鼠，而是直接从人类真实数据中寻找答案。