IL-33/ST2通路，调节炎症，有没有戏？

引言：之前文章，慢阻肺是全球第四大死亡疾病，存在巨大未被满足临床需求。

其中针对 IL-33/IL-33R/ST2 这个靶点通路上MNC 布局是最多的（见下图一），

有 6 家 MNC 公司都布局了这个赛道，但传出负面消息的也不少。

今天跟大家分享下这个靶点是怎么个事儿，看看有没有机会踩在大药企的的肩膀上捡一这波漏？

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IL33 靶点介绍

IL-33是属于IL-1细胞因子家族的“警报分子”（alarmin），主要在上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞等表达。

其基因位于9号染色体短臂的9p24.1区，蛋白结构由两个进化保守的结构域组成（核结构域和IL‑1 like的细胞因子结构域），这两个结构域在中部由一个高度发散的连接区间（中心结构域）分隔。

当组织受损、感染或过敏时，IL-33会被快速释放，提醒免疫系统启动应答。

IL-33可以结合细胞膜受体ST2，激活细胞内的下游信号通路（MyD88→IRAK1/4→TRAF6→MAPK/NF-κB），促发炎症或免疫调节。

ST2还有一种 可溶性的游离sST2，它可以和IL-33结合，竞争性的阻断膜 sT2 的信号（诱饵受体）。

另外，IL-33还可通过ST2无关的备用路径，激活PI3K→Akt，抑制GSK-3β，从而影响细胞功能。

通常，IL-33 细胞因子通路会激活 II型免疫为主的细胞：ILC2固有淋巴细胞、Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等。

这些细胞被激活后会释放IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等II型细胞因子，推动过敏和哮喘等反应，也有助于抗蠕虫寄生虫。

多数情况下IL-33起到促炎作用，特别是在哮喘、COPD、过敏、炎症性肠病活动期等。

另一方面，IL-33也能发挥抗炎/修复的功能：比如促进Treg（调节性T细胞）扩增，增强肠道屏障、减轻结肠炎损伤；在炎症后期帮助炎症消退与组织修复。

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IL33 与哮喘、COPD的关系

（1）哮喘

过敏原或病毒刺激呼吸道上皮释放IL-33，激活ILC2/Th2，大量产生IL-4/5/9/13，导致嗜酸性粒细胞增多、黏液分泌、气道高反应与重塑。

IL-33表达可持续增高，驱动“炎症自我放大回路”，与重症程度、激素抵抗相关。

临床目前有抗IL-33抗体Itepekimab（REGN3500/SAR440340）、Etxekimab（ANB020）在中重度哮喘中改善失控率和FEV1开展临床试验；也有抗ST2抗体，Astegolimab在进行减少重度哮喘发作率（含低嗜酸人群）试验。

（2）COPD

COPD炎症以巨噬/中性粒/Th1/Th17为主，但IL-33与ST2在COPD升高，提示其参与慢性炎症与病情加重。

香烟烟雾促使上皮/内皮与PBMC产生IL-33，并改变ST2表达，增强局部黏液生成与血管通透，推动组织重塑与长期炎症。

感染（鼻病毒等）可通过ST2/IL-33轴诱导CXCL10，导致巨噬与CD8+T细胞持续浸润，延长炎症。

阻断IL-33/ST2在模型中减少成纤维细胞增殖与纤维化蛋白。

Itepekimab在既往吸烟者人群中显示降低加重与改善肺功能的信号（总体人群未达主要终点）；

III期试验（AERIFY-1/2）进行中。AERIFY-1 研究达到了其主要终点，即无论嗜酸性粒细胞表型如何，既往吸烟者的中度或重度发作均显著减少，并提供了具有临床意义的益处；

AERIFY-2 研究是第二项 3 期研究，尽管在研究早期发现了益处，但并未达到主要终点Itepekimab 在 AERIFY-1 和 AERIFY-2 试验中均表现出良好的耐受性赛诺菲和再生元正在评估数据，并将与监管机构讨论下一步措施。

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总结

IL-33是“警报器”，有利于早期抗感染与上皮修复，但持续高表达会推动过度炎症或免疫抑制。

在脓毒症/ 哮喘/COPD 中， IL-33/ST2是非常有前景的靶点。 尤其是与TSLP、IL-25、JAK/STAT、PI3K/Akt等通路联用，可能增强疗效。

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