付向东：治疗老年痴呆、逆转衰老，RNA疗法为人类带来新希望

RNA，作为细胞信号传导的重要使者，在许多疾病中扮演着重要的角色，无论是神经退行性疾病还是衰老，都有研究者在开发相应的RNA疗法。

西湖大学讲席教授付向东自1992年建实验室时起，就一直在做RNA方面的基础研究和转化应用。他于2010年入选美国科学促进会成员，2016年获Ray Wu Society终身成就奖，是国际知名的RNA研究专家。在近期我们对付向东教授的一次专访中，他表示：“RNA既是一个调节因子，也是一个药物靶标，同时也可以自身作为药物。”

近年，付向东教授将工作重点转移至开发各种RNA疗法上，他认为对于复杂疾病的治疗近年取得的真正进展还是比较小，但随着RNA领域一些基础理论取得突破，可以带来全新的希望。

受访人 | 付向东（西湖大学讲席教授）

访谈人 | 叶水送

问：首先请您介绍下什么是RNA？它跟DNA、蛋白质之间的关系是怎样的？

付向东：一提到这个话题，我们大概会想到中心法则：从DNA到RNA再到蛋白质，RNA发挥了一种承上启下的功能，只要有细胞都符合中心法则。

除了传递遗传信息以外，RNA还发挥各种各样的调节功能以及细胞骨架功能，现在我们发现蛋白质有的功能RNA都有，所以它不是一个简单的遗传物质，涉及到生长、发育、疾病的过程。RNA既是一个调节因子，也是一个药物靶标，同时也可能自身做为药物，这就是这个领域发展的简单进程。

问：那么RNA有哪些分类，不同的类别在人体生长发育过程中有哪些功能？

付向东：自从人类基因组解码以后，研究者发现我们的基因组里面将近百分之七八十的区域都是可以表达RNA的，除了编码基因、编码蛋白的那一类编码RNA（coding RNA）之外，还发现了各种各样的非编码RNA。

非编码RNA可以分成好多类：包括这种大的RNA，它可以作为一种大的复合体骨架，像核糖体、小卡哈尔体RNA；还有小的RNA，像microRNA、piRNA，它们主要起调节性的作用。

除此之外，还有各种各样的长链非编码RNA（lncRNA），它们发挥各种各样的功能，包括一些重复序列产生的RNA，实际上现在也发现它有各种各样的功能。所以说在细胞里面，RNA比我们想象的表达要广泛得多，同时它的结构也更多样化。

问：围绕RNA，您与团队主要有哪些发现？

付向东：这个就说来话长了。回想起来，我从做PhD时开始就在做RNA。当时是做RNA病毒的，主要研究病毒的装配，这样就接触到RNA和蛋白的相互作用。

付向东的早期学术生涯

后来做博士后的时候，刚好是RNA体外剪切取得了突破，所以我觉得这是一个非常好的领域。受到系统的博士后训练后，1992年我开始建自己的实验室，就一直在做RNA生物学研究，包括可变剪切的机制和功能方面，当然这都是些基础理论的事情。

后来有两个事情让我慢慢地转到了对疾病方面的研究：一个是我们所研究的RNA剪切蛋白质，后来发现都是主要的致病基因，特别是在白血病方面，所以我们后来也专门来研究这个方向；差不多的时候，我们也发现RNA和RNA结合蛋白，它在一些重要的生物学过程当中，比如在神经分化里面起到非常大的作用。

所以现在慢慢地，特别是我回国以后，研究方向就转变了，从基础的RNA研究加了一些转化方面的内容，并以此为跳板，研究一些神经退行性疾病以及开发一些有可能的治疗方案。

问：神经退行性疾病与RNA的异常有何关联，如何通过修复RNA来治疗这类疾病？

付向东：所有的东西都跟遗传信息的表达有关，比如它表达出来的RNA在神经疾病里面有一个最大的共同特点，就是会形成病理性聚集体（pathological aggregate）。实际上病理性聚集体都有RNA的，还有细胞里面的一些应激反应产生RNA的聚集物，像应激颗粒（stress granule），也是有RNA的。这些东西可能和疾病的进程有极大的关联，同时这也是我们了解疾病机制的一个窗口。

应激颗粒动态变化 | 图源：wikipedia

另一个方面，就是疾病的干预。原来的干预机制基本上集中在小分子上。大家都知道小分子可以与疾病的突变（mutation）位点结合，由此有很多人在研究小分子的靶点。现在人们逐渐认识到还有很多大分子的靶点，像蛋白编码基因就牵扯到用RNA来做药物的问题，所以很多人在做这方面的研究。尤其是在神经退行性疾病方面，第一个取得突破的就是脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA），就是我们所说的侧索肌肉硬化。安天圣施医药创始人华益民博士是在这个领域最早取得突破的人，这个是典型的用RNA来找到药物的疾病治疗。

脊髓性肌萎缩症致病机理 | 图源：rarediseaseadvisor.com

问：衰老也是我们常提及的话题，早衰跟RNA也有关联吗？如何通过RNA疗法来逆衰老？

付向东：要了解衰老，就要问一些根本的科学问题，衰老跟另外一个问题实际上是一个问题的两个面，就是什么决定了我们的寿命？人的寿命最多100岁，再加上正负20岁，这是被什么决定的？

不同年份各年龄阶段平均寿命预测 |图源：economist.com

现在很多人都在做衰老的相关研究，如纠正衰老的机制或者找一些衰老的标记物。我觉得那些研究基本还是停留在表面，没有深入到真正的衰老机理。因为一个主要的生物学过程都会影响细胞的衰老进程，但这跟了解衰老的机制，尤其是寿命的机制就有点脱节了，所以我觉得大多数衰老研究还是比较肤浅，或者比较表面。

细胞的衰老 | 图源：cellsignal.com

当然有很多人也在研究很深入的问题，我们实验室里面的研究思路是从遗传学角度得到跟衰老有关的基因，比如它的突变造成早衰，生物发育过程都对了，但它就表现出早衰，那这一类基因是什么，它们的诱因是什么，这个基因的通路是什么，怎么调节的，我们正在研究这个方向。

衰老的九大特征 | 图源：ncbi.nlm.nih.gov

我们稍微展开来说。衰老有一个特征就是异染色质的活化。异染色质的活化导致产生很多重复元件（repeat element），包括远古病毒、长散布核元件（Long Interspersed Nuclear Element-1）都活化了。这个活化跟衰老有关，也跟寿命的决定有关。但是为什么它们会活化？这就是问题。怎么控制它的活化，它的活化会导致怎样的结果，是怎么造成的，这些都是需要深入研究的问题。

这些都是受RNA调控的，因为它的活化，那些潜在的遗传物质平时不表达的，后来表达了。RNA不光是调控的遗传物质，实际上是调控整个细胞的基础设施/结构。

问：针对RNA疗法，目前积极的进展有哪些？这一疗法应用于临床还有哪些挑战？

付向东：现在社会发达了，像中国现在基本上进入老龄化了。老龄化的社会一方面有更多临床需求，大家要正视这个问题；第二随着中国的发展，特别是经济的发展，有能力去支持科研来研究这些问题。

事实上，老龄化这个问题挺难的，神经退行性疾病困扰人类很久了，特别是人类的寿命提高到80岁或者以上后，一半的人都有可能得老年痴呆，所以这个挑战是巨大的。

经过这么多年的研究，对于衰老、神经退行性疾病等复杂疾病的治疗实际上真正的进展还是比较小的，但我还是充满希望。我经常参加或者组织一些会议，慢慢地就会看到一些基础理论的突破，它们可以带来新的希望。比如怎么来逆转一些关键疾病的过程，有基因疗法，也有细胞疗法，或者包括代谢物的控制，我觉得未来还是挺有希望的。当然，具体说哪天取得什么样的突破，哪个疾病就彻底地治愈了，这个还不是特别的明确。

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