糖尿病精准分型新进展，中国科学技术大学附属第一医院内分泌科4项前沿研究亮相EASD

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撰文：医学界报道组

第61届欧洲糖尿病研究协会年会（2025 EASD）于9月15日-19日在维也纳隆重召开。本届大会上，中国科学技术大学附属第一医院内分泌科共有4项研究成果展示，其中3项研究入选最新突破性摘要（LBA）专场。本次该团队研究内容涵盖了“1型糖尿病（T1D）、2型糖尿病（T2D）和妊娠期糖尿病”，从环境与遗传多维数据对不同类型糖尿病的异质性进行分析。

1.多组学分析揭示1型糖尿病年龄相关内型的微生物组、代谢组、脂质组及免疫学异质性

作者：潘澜心，谭慧玲，岳彤，郑雪瑛，翁建平等

研究目的：探究不同诊断年龄的T1D患者在肠道菌群结构、血清代谢物与脂质组成以及外周血免疫细胞特征方面的差异，以揭示T1D年龄相关内型的不同病理机制。

研究方法：共纳入108例T1D患者及56例年龄与性别匹配的健康对照者，按诊断年龄将患者分为早发型（T1DE，<7岁）、中间型（T1DI，7-12岁）和晚发型（T1DL，≥13岁）。比较各类型的临床特征、肠道菌群结构、血清代谢物与脂质谱以及外周血单细胞转录组内在生物学数据特征。再使用筛选出的关键代谢物对不同类型患者外周血单个核细胞进行体外刺激实验，以验证前述多组学分析的调控网络。

研究结果：不同诊断年龄患者存在特定的菌群富集模式，如T1DE组富集genus Acetatifactor，T1DI组富集phylum Firmicutes A，T1DL组富集family Bacteroidaceae。功能通路分析显示，T1DE组主要富集于戊糖/葡萄糖醛酸互变途径，而T1DL组则更多与苯丙氨酸代谢相关。差异代谢物分析（VIP≥1、FC≥1.2、q<0.05）在三个内型中分别鉴定出56、59和84个上调代谢物，以及15、13和24个上调脂质分子；内型特异性分子包括T1DE中的LPA（16:1）（FC=1.96）和T1DL中的N-acetylhomocitrulline（FC=5.63）。通路富集分析提示T1DE组与醚脂代谢相关，T1DL组则与生物素代谢相关。单细胞RNA测序（376,996个细胞的32,177个基因）鉴定出13类主要免疫细胞和4类B细胞精细亚群。B细胞比例随诊断年龄增加呈下降趋势（12.21%-8.45%-6.19%，p_adj<0.02），主要是幼稚B细胞减少所致（7.23%-4.97%-3.75%，p_adj<0.03）。差异表达基因的功能富集显示，T1DE以免疫相关通路（如NF-κB信号）为主，T1DL以代谢通路为主，T1DI则兼具两类特征。多组学网络整合分析发现二十二碳五烯酸（DPA）-STMN1调控轴，体外实验证实使用1 mM和2 mM DPA刺激可分别显著上调外周血B细胞中STMN1的表达（p_adj=0.03；p_adj=0.04）。

研究结论：不同诊断年龄的T1D内型表现出显著的免疫-代谢特征差异，早发型以免疫激活为主，晚发型以代谢改变为主，中间型则兼具两类特征。功能实验支持跨组学调控联系的存在，提示DPA-STMN1轴可能作为T1D中潜在的免疫代谢治疗靶点。

2.跨人群HLA区域1型糖尿病风险的遗传与单细胞转录组学研究

作者：郑嘉怡，施雨，孙逸晨，潘澜心，谭慧玲，岳彤，常世茹，郑雪瑛，郭闯，翁建平等

研究目的：T1D是一种复杂的自身免疫性疾病，其遗传易感性主要人类白细胞抗原（HLA）区域。然而，与T1D易感性相关的HLA等位基因在人群中的差异性和同一性尚不清楚。

研究方法：本研究首先基于中国和欧洲共60,695名个体的HLA分型数据开展T1D关联分析。研究还利用来自于213名供体的胰腺和外周血共797,329个细胞进行单细胞表达数量性状位点（eQTL）分析，以探索T1D相关HLA等位基因的调控效应。

研究结果：本研究共鉴定得到80个与T1D相关的HLA等位基因，其中包括34个跨种族共享风险等位基因、34个中国人群特异等位基因和12个欧洲人群特异等位基因，其中有8个等位基因此前未被报道。尽管跨种族共享等位基因仅占T1D相关等位基因的42.5%，但其贡献了80.9%的显著表型关联以及68.0%的显著eQTL。值得注意的是，HLA-DQB1 02:01与发病年龄呈负相关（中国人群：OR=0.70，Padj=1.32×10⁻¹³；欧洲人群：OR=0.75，Padj=1.74×10⁻²⁸），而HLA-DQA1 01:02则与发病年龄呈正相关（中国人群：OR=1.43，Padj=1.40×10⁻⁶；欧洲人群：OR=1.31，Padj=4.26×10⁻¹⁷）。这些跨种族共享的等位基因调控了大多数eQTL，尤其在免疫细胞和胰腺导管细胞中。例如，HLA-DQB1 02:01与HLA-DQB1表达降低相关（Beta=-0.35，FDR=4.22×10⁻³），而HLA-DQA1 01:02则与其表达升高相关（Beta=0.62，FDR=2.64×10⁻⁴）。此外，人群特异性等位基因在不同免疫细胞群体中表现出独特的免疫基因调控作用。例如，中国人群特异风险等位基因HLA-B 40:01与AIF1基因表达升高显著相关，该基因已被证明与CD8+ T细胞的抗原特异性激活有关。这样的调控效应在初始CD8+ T细胞（FDR=5.28×10⁻⁴，Beta=0.19）和记忆CD8+ T细胞（FDR=3.32×10⁻²，Beta=0.18）中均有体现。欧洲人群特异的风险等位基因HLA-C 03:04则与LST1表达升高相关（FDR=4.49×10⁻²，Beta=0.18），该基因在病毒感染等炎症状态下通常上调。

研究结论：跨种族共享等位基因与多种疾病相关表型和调控效应具有更广泛的关联。同时，本研究揭示了不同人群在T1D易感性上的独特遗传结构和调控模式。这些结果强调了在遗传学研究中考虑人群多样性的重要性，并为理解T1D的发病机制及潜在治疗靶点提供了新的见解。

3.基于VAE特征筛选的中国人群T2D的精准分型模型

作者：骆斯慧，岳彤，张文皓，丁宇，郑雪瑛，陈重娥（Juliana C. N. Chan），Ewan R. Pearson，翁建平等

背景与目的：2型糖尿病（T2D）是一种高度异质性疾病，目前在苏格兰人群中在基于反向图嵌入降维的树状可视化模型已发现T2D存在不同亚组，且各亚组与并发症及病理生理学机制存在特异性关联。然而，这一分组模型在跨种族人群中的适用性及进展模式仍不明确。本研究旨在通过应用变分自编码器（VAE）进行特征筛选并构建模型，从而探索T2D的种族特异性特征，为揭示该疾病异质性的潜在驱动因素提供更深入的见解。

材料与方法：本研究采用深度学习技术，在包含超过860万受试者的大规模多中心队列（中国肾脏病大数据协作网平台，crds-network.org.cn）中构建了中国人群的特异性模型。研究分为两步：第一步，将32,501名新诊断为T2D的中国受试者（CRDS队列）映射到苏格兰T2D分型树上，对比两组人群的基线临床特征及十年并发症风险；第二步，从CRDS队列中80%的受试者数据中，通过深度学习筛选出10个临床变量，用于构建中国人群特异性T2D分型树，并在队列内20%的受试者中进行内部验证，同时在两个独立的中国人群队列（样本量分别为1,006例和2,328例）中开展外部验证。

结果与结论：研究发现，苏格兰人群与中国人群在心脏和肾脏结局方面的分布相似，但即使在表型相似的亚组中，糖尿病视网膜病变的发生情况仍存在种族差异。本研究基于中国人群特有的10个关键临床特征，构建并验证了基于VAE特征筛选的分型树模型，且该模型在两个外部队列中进一步得到验证。结果显示，10年间受试者的表型发生显著转变，整体向高风险分支发展。本研究结果强调在T2D分类中需采用种族特异性方法，并证实中国人群分群树模型工具可通过个体化风险预测及制定针对性治疗指南，为推动糖尿病的精准医学发展提供助力。

4.孕中期脂质组学特征揭示与不同妊娠结局相关的代谢亚型

作者：丁宇，岳彤，王璟，骆斯慧，郑雪瑛，翁建平等

研究背景与目的：孕中期母体代谢状态具有异质性，但当前的临床诊断方法不能体现这种复杂性。本研究旨在利用妊娠24周时的脂质组学分析，识别孕妇中不同的代谢亚型，并探讨其相关的临床特征、代谢谱和妊娠结局。

研究方法：共招募了269名妊娠24周的孕妇。使用高通量质谱法进行了血清脂质组学分析。基于脂质组学数据采用无监督聚类来定义代谢亚型。比较了不同聚类组间的临床特征、妊娠期糖尿病患病率、大于胎龄儿（LGA）结局的发生率、其他新生儿并发症以及差异代谢物谱。

研究结果：确定了三个不同的脂质组学聚类。聚类A（胰岛素代偿亚型）：以C肽、胰岛素、血糖升高为特征，提示胰岛素分泌功能尚存。聚类B（高代谢负荷亚型）：以BMI、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸和总胆固醇升高为特征，反映了肥胖相关的血脂异常和代谢负荷。聚类C（肝-肾应激亚型）：以总胆红素、肌酐、AST/ALT比值升高和良好的脂质谱为特征，提示肝脏和肾脏的代谢应激。尽管各聚类组的妊娠期糖尿病患病率相似，但妊娠结局存在差异。聚类A的新生儿黄疸发生率显著较高，而聚类B的LGA率最高（17.8%）。差异脂质组学分析鉴定出八种显著改变的脂质，主要是磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE），这些脂质可能参与了孕母脂肪酸代谢、膜重塑和炎症过程。

研究结论：妊娠24周时的脂质组学检测结果可作为早期识别具有不同孕母临床结局和新生儿结局模式的代谢亚型。这些发现表明基于脂质组的亚分类在孕妇风险分层和个性化管理方面具有潜在效用。

翁建平教授点评：

我们团队本次在EASD发表的4项研究从1型、2型到妊娠期糖尿病，系统阐释了我们对糖尿病分型的核心理解：高血糖症绝非单一疾病，而是由免疫、代谢、遗传等多维度生物学异质性构成的综合征群。

这几项研究通过多组学技术（脂质组、微生物组、单细胞测序）和深度学习模型，深刻揭示了这种内在差异：1型糖尿病存在年龄相关内型，早发者免疫主导，晚发者代谢主导；遗传背景上，T1D易感性存在显著的种族共性与特异性；基于中国人群的T2D临床表型的预测模型证明，T2D防治方案必须基于种族特异性特征进行分型，且疾病表型会随时间动态演变；妊娠期高血糖可划分为三种截然不同的代谢亚型，其妊娠结局风险各异。

这些发现共同标志着糖尿病诊疗正从基于血糖的“现象分型”迈向基于生物学本质的“机制分型”，为真正的个体化精准医疗奠定了坚实基础。

专家简介

翁建平 教授

安徽医科大学校长，中国科学技术大学讲席教授

• 中国医学科学院学术咨询委员会学部委员。

• 全国先进工作者、第十四届全国政协委员、中华医学会理事、国家自然科学基金委医学部咨询委员会成员、卡塔尔国家WISH基金会创始成员。

• 长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者；中华医学会糖尿病学分会第七届主任委员。

• 国际上最早提出并证实2型糖尿病可逆转的学者之一。

• 《中华糖尿病杂志》总编辑、中华医学杂志英文版副总编辑、Diabetologia Associate Editor等。

• 以第一/通讯作者（含共同）在

  Lancet、BMJ、JCI、Science Advances、Science Bulletin

  等学术期刊发表论文300余篇。

• 迄今为止，其Google Scholar总引用频次超30,000，学术成果被超过190 项国内外指南/共识和权威教科书引用。

• 获国家科学技术进步奖二等奖、教育部、北京市和广东省等省部级以上奖项7项。

责任编辑丨小林

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