通过窃取大脑中的锂元素加剧病情？哈佛揭示阿尔茨海默病新机制

来自美国哈佛大学医学院教授布鲁斯·扬克纳（Bruce Yankner）团队的一项研究，可能为我们理解和治疗阿尔茨海默病提供全新的视角。

在这项历经十年的研究中，团队发现大脑中天然存在的微量元素——锂，其水平的缺失可能是引发这种疾病的最早变化的原因之一。更重要的是，他们发现一种新型的锂化合物不仅能够避免被大脑中的病理斑块捕获，还能在小鼠实验中逆转疾病症状并恢复记忆，且未表现出传统锂盐疗法的毒性问题。

相关论文以《锂缺乏与阿尔茨海默病发作》（Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease）为题发表于Nature，哈佛大学医学院利维特·阿隆（Liviu Aron）博士是第一作者，布鲁斯·扬克纳教授担任通讯作者。

长期以来，神经科学家们一直被一个难题困扰：为什么有些人的大脑中出现了阿尔茨海默病的典型病理变化，如 β 淀粉样蛋白（Aβ，amyloid beta）斑块和 tau 蛋白（tau protein）神经纤维缠结，却没有表现出痴呆症状？而阿尔茨海默病的最初触发点又是什么？该研究指出，一个关键的缺失环节，可能就是大脑中锂元素的稳态失衡。

研究人员首先分析了来自“拉什记忆与衰老研究计划”（Rush Memory and Aging Project）捐赠的人类大脑组织样本。该项目包含了从认知健康到重度阿尔茨海默病患者的全谱系样本。通过先进的质谱技术，团队检测了大脑中约 30 种不同金属元素的痕量水平。结果惊人地一致：锂是唯一一种在不同认知阶段人群中水平存在显著差异的金属。

在认知健康的捐赠者脑组织中，锂含量维持在较高水平；然而，在处于疾病早期阶段的轻度认知障碍（MCI，Mild Cognitive Impairment）患者及完全确诊的阿尔茨海默病患者的大脑中，锂的浓度则显著降低。这一发现表明，大脑中锂元素的流失，是导致阿尔茨海默病的最早分子变化之一，甚至早于许多临床症状的出现。

那么，大脑中的锂元素是如何减少的呢？研究人员发现，那些有毒的 β 淀粉样蛋白斑块在形成过程中，会直接与锂离子结合并将其“固定”住。这样一来，大脑中可供神经细胞正常使用的锂就变少了，其重要的生理功能也因此受到抑制。

这一发现揭示了一种全新的疾病起始机制：β 淀粉样蛋白斑块并不仅仅是疾病发展的结果，它本身就在破坏大脑的化学环境，通过消耗必需的锂元素，反过来可能又加剧了自身的累积，形成了一个恶性循环。

为了验证锂缺失确实会推动疾病发展，团队在小鼠身上进行了实验。他们通过调整饮食，降低了健康小鼠大脑中的锂含量，使其达到与阿尔茨海默病患者相当的低水平。结果发现，这些锂含量降低的小鼠确实表现出加速衰老的迹象，例如脑部出现炎症、神经元突触减少和认知能力下降。

随后，团队在阿尔茨海默病模型小鼠中重复了这一实验，发现锂的缺乏的确会促进 β 淀粉样蛋白斑块和 tau 蛋白缠结的形成。同时，它还激活了大脑中的小胶质细胞（microglia），削弱了它们清除病理蛋白的能力，最终导致了更严重的记忆衰退。

研究团队进一步探究了锂元素保护大脑的具体方式。他们发现，锂可以影响多种阿尔茨海-默病风险基因的活性，其中包括广为人知的载脂蛋白 E（APOE，Apolipoprotein E）基因。其更深层的作用机制，可能与一种名为糖原合酶激酶 3β（GSK3β，Glycogen synthase kinase 3 beta）的激酶有关。

在阿尔茨海默病患者的大脑中，GSK3β 会变得过度活跃，导致 tau 蛋白缠结（这是该疾病的另一项核心病理特征）。而锂元素恰好是 GSK3β 的天然抑制剂之一。锂的缺失相当于解除了对 GSK3β 的封印，从而引发了一系列下游的病理反应。

既然锂如此重要，我们能否直接给患者补充锂呢？实际上，医生们早已将锂（主要是碳酸锂）用于治疗双相情感障碍等疾病。但这种疗法在应用于阿尔茨海默病时，存在两大障碍。一是治疗剂量非常高，对于老年患者来说，很容易引发肾脏、甲状腺等副作用。而更为关键的是，传统的锂补充剂之所以在阿尔茨海默病临床试验中收效甚微，是因为它们刚进入大脑，就被 β 淀粉样蛋白斑块“截胡”了，根本来不及发挥作用。

为此，研究团队开始寻找一种能够规避淀粉样蛋白斑块捕获的新型锂化合物。他们通过筛选平台，发现了一种名为乳清酸锂（lithium orotate）的有机锂盐。

实验显示，乳清酸锂与 β 淀粉样蛋白的结合能力远低于传统的碳酸锂。当研究人员在饮用水中为患有阿尔茨海默病的小鼠补充乳清酸锂后，结果发现，这种新型锂化合物不仅逆转了小鼠的疾病病理变化，预防了脑细胞损伤，还有效恢复了它们的记忆功能，甚至对于那些已经处于疾病晚期的老年小鼠也同样有效。

最关键的是，乳清酸锂在极低的剂量下就能起效。研究人员发现，其有效剂量仅为传统疗法的千分之一，而这个微量水平就足以将大脑中的锂恢复到健康的自然浓度。在长期实验中，即便小鼠在成年期几乎全程接受这种微量治疗，也未出现任何毒性反应。这种低剂量、高安全的特性，使其有望成为一种理想的阿尔茨海默病长期防治策略。

当然，从小鼠实验到人类临床应用还有很长的路要走。布鲁斯·扬克纳对此保持谨慎乐观：“从小鼠模型推断结论时必须谨慎……但到目前为止，结果非常鼓舞人心。”

同时他也强调，这项研究的意义不止于找到一种潜在药物。它首次证实锂元素其实和铁、维生素 C 一样，是人体从环境中获取的一种天然且对大脑功能至关重要的营养素，而不仅仅是一种用于治疗的药物。

这些发现也为阿尔茨海默病的早期筛查和预防提供了新思路。研究团队认为，如果这一结果在更多研究中得到证实，未来或许可以通过简单的常规血液检测来筛查体内的锂含量。这将有助于及早识别出高风险人群，通过为他们提供预防性干预，从而延缓甚至阻止疾病的发生。

参考资料：

1.https://yankner.hms.harvard.edu/people

2.https://www.google.com.hk/search?hl=zh-CN&q=Liviu+Aron

3.Aron, L., Ngian, Z.K., Qiu, C. et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature 645, 712–721 (2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x

4.https://www.nature.com/articles/d41586-025-02471-4

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