Science Advances | 华中农业大学王利利/严顺平团队揭示蛋白翻译后修饰动态调控植物DNA损伤应答的新机制

DNA是遗传信息的载体。但是很多外源与和内源因素会导致DNA损伤，严重威胁基因组的稳定性。生物进化了复杂而精细的DNA损伤应答（DDR）机制以维持基因组的稳定性。在动物中，DDR的缺陷与癌症、神经疾病、衰老等密切相关。在植物中，DDR的缺陷会影响生长发育与和环境适应性。DDR的异常激活也会导致不良的免疫反应。因此，生物必须精确地调控DDR，既要防止无DNA损伤时误启动DDR，又要确保DNA损伤发生时迅速激活DDR。与DDR被激活的机制相比，DDR被抑制的机制还知之甚少。转录因子SOG1是植物调控DDR的核心蛋白之一，与动物的p53蛋白具有类似的功能。目前，植物如何抑制SOG1的机制尚不清楚。WD40蛋白PRL1在真核生物中高度保守，可作为E3泛素连接酶CRL4PRL1的亚基介导蛋白质的泛素化。

近日，华中农业大学生命科学技术学院王利利/严顺平团队在国际知名期刊Science Advances发表了题为“Post-translational modifications of SOG1 enable dynamic control of plant DNA damage response”的研究论文，揭示了植物通过翻译后修饰动态调控SOG1的分子机制，为理解植物DDR提供了新见解。

在本研究中，研究人员利用SOG1-HA转基因拟南芥进行免疫沉淀-质谱（IP-MS）实验，发现SOG1与PRL1直接相互作用。进一步研究发现，PRL1作为CRL4PRL1的亚基介导SOG1第41、109、158位的赖氨酸残基的多聚泛素化，从而促进SOG1通过26S蛋白酶体被降解。之前的研究发现，DNA损伤会诱导SOG1发生磷酸化，从而促进SOG1的转录活性。本研究发现，SOG1的磷酸化阻止了SOG1的多聚泛素化及降解，从而增强SOG1蛋白稳定性。因此，磷酸化和多聚泛素化就像调控SOG1的“开关”：在没有DNA损伤时，SOG1被多聚泛素化，导致SOG1被降解，从而防止DDR基因的异常激活；当DNA损伤发生时，SOG1被磷酸化，增强了SOG1的转录活性和蛋白稳定性，从而迅速激活DDR基因的表达。

已毕业的博士生包伟怡为该论文第一作者，王利利研究员和严顺平教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、华中农业大学自主创新基金等项目的资助。

据悉，本研究是该团队围绕PRL1和SOG1如何调控DDR取得的又一重要进展。在之前的研究中，该团队发现PRL1作为MAC复合体的亚基通过促进细胞周期基因的剪接来调控DNA损伤诱导的细胞周期停滞（Nucleic Acids Research, 2021）；PRL1作为E3泛素连接酶 CRL4PRL1的亚基通过介导核糖核苷酸还原酶小亚基的多聚泛素化及降解来调控DNA损伤修复过程中的dNTP合成（Cell Reports, 2023）；DNA损伤通过抑制翻译阻遏蛋白GCN20来增强SOG1的翻译效率（Plant Cell, 2023）；植物特异的DNA损伤修复蛋白DDRM1作为E3泛素连接酶介导SOG1的多位点单泛素化，提高SOG1的蛋白稳定性（PNAS, 2022）；SOG1促进植物特异的DNA损伤修复基因DDRM2的转录来促进同源重组修复（New Phytologist, 2023）。

相关文献：

Bao WY, Deng ZP, Zhuang SY, Xu CM, Yang ZQ, Zheng MX, Zhang R, Xu MZ, Yan SP#, Wang LL#. Post-translational modifications of SOG1 enable dynamic control of plant DNA damage response. Science Advances, 2025, 11: eadw9803.

Bao WY, Zhang WJ, Huang YC, Zhao Y, Wu C, Duan LL, Wang LL#, Yan SP#. Protein kinase ATR inhibits E3 ubiquitin ligase CRL4PRL1 to stabilize ribonucleotide reductase in response to replication stress. Cell Reports, 2023, 42: 112685

Chen HC*, Pan T*, Zheng XA, Huang YC, Wu C, Yang TB, Gao S, Wang LL, Yan SP. The ATR-WEE1 kinase module promotes SUPPRESSOR OF GAMMA RESPONSE 1 translation to activate replication stress responses. Plant Cell, 2023, 35: 3021–3034.

Wang LL, Zhan L, Zhao Y, Huang YC, Wu C, Pan T, Qin Q, Xu YR, Deng ZP, Li J, Hu HH, Xue SW, Yan SP. The ATR-WEE1 kinase module inhibits the MAC complex to regulate replication stress response. Nucleic Acids Research, 2021, 49: 1411-1425.

Wang XP, Wang LL, Huang YC, Deng ZP, Li CL, Zhang J, Zheng MX, Yan SP. A plant-specific module for homologous recombination repair. PNAS, 2022, 119: e2202970119.

Yu C, Hou LH, Huang YC, Cui XY, Xu SJ, Wang LL#, Yan SP#. The multi-BRCT domain protein DDRM2 promotes the recruitment of RAD51 to DNA damage sites to facilitate homologous recombination. New Phytologist, 2023, 238:1073-1084.

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw9803