《Cell》为何花香诱人而腐臭难闻？Hokto Kazama团队揭示气味价值评估的神经环路基序机制

大脑如何判断气味“好坏”，一直是个谜。想象一下：闻到花香，你会靠近；闻到腐烂味，你会立刻躲开。这些本能反应，源于大脑对气味“价值”的快速判断。这种能力至关重要：食物的香气带来吸引力，毒物或天敌的臭味则触发逃避。 但大脑是怎么算出一个气味是“好”还是“坏”的？尤其是那些天生就让人喜欢或讨厌的气味，背后的神经机制究竟是什么？这正是科学家们努力解开的关键问题。

基于此，2025年9月17日，日本化学研究所Hokto Kazama研究团队在Cell杂志发表了“Distinct circuit motifs evaluate opposing innate values of odors”揭示了不同的神经环路基序评估气味的对立先天价值。

通过对果蝇高级嗅觉区域所有神经元的活动进行记录，作者发现外侧角是气味先天价值计算的脑区，在这里，不同的神经元分别表征着对立的先天价值。基于连接组的脉冲神经网络模型重现了这一神经活动，结果表明，对厌恶气味的表征是通过特定的前馈兴奋汇聚而产生的，而对吸引性气味的表征则额外依赖于局部抑制。这种抑制作用广泛但与兴奋保持平衡，通过增益控制和阈值设定来塑造对吸引性气味的调谐。对局部抑制的人为操控使神经元和动物的行为反应发生了偏移，且该偏移符合模型的预测。因此，处于愉悦光谱两端的气味，是在既相互分离又具有不同连接基序的亚神经环路中被处理的。

图一 外侧角中气味反应的全面记录

研究人员开发了一种新方法，用于系统性地研究果蝇大脑中参与本能行为的神经元。

他们首先在所有神经元中同时表达三种荧光蛋白：用GCaMP6s记录神经元对气味的活动（ΔF/F），用核定位mCherry标记细胞体位置以及用光激活型PA-GFP进行细胞追踪。实验中，他们先记录大脑背侧三个区域神经元的气味反应，然后加入河豚毒素（TTX）抑制GCaMP的背景荧光，再在目标区域“外侧角神经区”光激活PA-GFP。被激活的PA-GFP会逆向运输回细胞体，从而识别出投射到该区域的神经元（LHNs）。通过这一方法，平均每只果蝇中识别出约1544个LHNs，覆盖了几乎所有此类神经元。

作为对比，他们还记录了参与学习记忆的蘑菇体Kenyon细胞（KCs）的活动。结果显示，LHNs和KCs对气味的反应多样性相似，但LHNs群体的反应模式在不同个体间高度一致，表明外侧角神经回路对气味的本能编码具有保守性。

图二 不同的LHN神经元群编码气味的先天价值

研究人员首先探索了LHNs的活动是否与气味的“好坏”（即价值指数）有关。主成分分析显示，LHNs活动的第一主成分与气味价值显著相关，且相关性比蘑菇体更强。为了进一步验证，他们用解码模型尝试从神经活动“读出”气味价值，结果发现：从LHNs的群体活动解码价值的准确率不仅高于随机水平，也优于蘑菇体和触角叶，即使调整神经元数量后结果依然成立。

脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

为了检验这种优势是否在快速反应中也存在，研究人员使用了响应更快的钙指示剂GCaMP8m。结果显示，LHNs在气味出现后迅速反应，并且从刺激一开始，其对气味价值的实时解码能力就持续优于蘑菇体，表明外侧角是快速计算气味“好坏”的关键脑区。

接着，研究发现这种价值编码由两类不同的LHNs分工完成：一类是“吸引性LHNs”，只对好闻的气味反应，反应越强表示气味越吸引人；另一类是“厌恶性LHNs”，只对难闻气味反应，反应越强表示气味越讨厌。这两类神经元在大脑中各自聚集、空间分离。

此外，外侧角不仅能判断气味“好坏”，还能区分“是什么气味”即编码气味的身份信息。这说明外侧角同时处理气味的价值和类别，支持果蝇快速做出本能行为反应。

图三 不同的神经环路基序生成对立气味价值的表征

为了进一步了解LHNs活动背后的神经环路机制，作者利用基于电子显微镜图像构建的连接组数据，分析了LHNs的前馈输入和局部突触输入。

研究发现，果蝇LHNs通过不同的神经环路机制分别编码气味的“吸引性”和“厌恶性”。LHNs接收来自触角叶的输入，其中偏好吸引性气味的LHNs倾向于接收更多促进“喜欢”行为的投射神经元（uPNs）输入，反之亦然。

关键的是，这两类LHNs的局部连接方式存在显著差异：偏好吸引性气味的LHNs之间存在强烈的相互抑制，而偏好厌恶性气味的LHNs之间抑制较弱，且两类群体之间的交叉抑制较少，表明它们是相对独立的通路。通过基于真实连接组数据的神经网络模拟发现，局部抑制对于生成对吸引性气味的选择性反应至关重要.一旦阻断抑制，模型中就不再出现“喜欢”气味的神经元；而对厌恶性气味的反应仍可通过前馈兴奋直接产生。

这表明，大脑利用不同的环路基序处理气味价值的两端：愉悦气味依赖复杂的局部抑制网络，而厌恶气味则可通过更直接的通路编码。

图四 网络模型预测了局部抑制对行为反应的影响

为了验证局部抑制是否影响果蝇的嗅觉行为，研究人员通过遗传手段特异性操控了一类抑制性神经元（AV4型LHNs），这类神经元在环路中参与抑制其他LHNs。他们利用R54G12和R23F06品系标记这些细胞，并通过光遗传技术在果蝇闻气味时关闭它们的活动。

根据之前的模型预测，抑制这些神经元会使果蝇对气味的偏好变差。实验结果证实了这一点：当这些抑制性神经元被关闭时，果蝇原本对好闻气味的趋向行为明显减弱，反应更偏向于厌恶，就像气味“变难闻”了。而对照组果蝇则没有这种变化。

这说明，外侧角中的局部抑制性神经元对识别“好闻”气味至关重要。它们的正常活动帮助果蝇正确感知气味的正面价值，维持对吸引性气味的偏好。一旦这个机制被破坏，果蝇的本能判断就会向负面偏移。

总结

果蝇对气味“好坏”的先天判断在其高级嗅觉中枢外侧角中完成。该脑区通过不同的神经机制分别编码气味的吸引性与厌恶性：对“讨厌”气味的负面价值主要通过前馈兴奋直接传递；而对“喜欢”气味的正面价值则依赖局部抑制性环路的参与，这种抑制起到增益调节和阈值控制的作用，使神经元能更精准地响应愉悦气味。因此，外侧角利用不对称的神经计算方式直接兴奋编码厌恶，而兴奋结合抑制编码喜好来实现对气味价值的梯度化表征。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.08.032

脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。