颠覆传统认知！线粒体近 20% 蛋白质，合成中便开启 “入职” 旅程？

几十年来，学界公认线粒体蛋白质需在细胞质完全合成后，才能进入这一 “细胞能量中心”。但9 月，加州理工学院发表于《细胞》的研究颠覆认知：近 20% 结构复杂的线粒体蛋白，合成未完成时就提前进入，且依赖 “靶向序列 + 首个大结构域” 双重信号调控。

这一机制为何仅在线粒体出现？又会为线粒体疾病、癌症治疗带来哪些突破？

传统理论站不住脚？

线粒体是细胞的“能量中心”，负责生产ATP。

由于在漫长的进化中，它已经将大部分基因转移到了细胞核，因此绝大多数线粒体蛋白质需要在细胞质中由核糖体合成后再被导入线粒体。

这种后翻译导入模型，几十年来被写进几乎所有细胞生物学教材中。

但加州理工学院的研究团队却从一个被忽视的角度切入：蛋白质的复杂性是否会影响导入时机？

Shu-ou Shan教授和她的团队发现那些结构复杂、折叠困难的线粒体蛋白，有近五分之一并不是在合成结束后才被导入，而是还在“加工”过程中就提前进入了线粒体。

这些蛋白质受到精确调控的“双重分子信号”引导：线粒体靶向序列，加上翻译过程中出现的第一个大结构域。

没有这两个信号，导入不会发生。

导入机制精密得像“开锁”

研究第一作者、前加州理工研究生Zikun Zhu给出了一个形象的比喻：“靶向序列就像登机牌，但它被锁在行李箱里，必须输入密码才能拿出来。而这个密码，就是那个大结构域。”

通俗来说，只有当蛋白质合成到某个特定结构段时，导入机制才会被激活。

研究团队将这一结构域“移植”到其他原本后翻译导入的蛋白中，结果这些蛋白也开始在合成中期被引导进入线粒体。

表明这一机制具有可推广性。

研究中提到的 FPGS 蛋白，其结构模型AlphaFold显示：导入启动时暴露的区域与实验观察一致，进一步证实了共翻译导入的可能性。

为什么是线粒体“破例”？

很多人可能会问，细胞里还有其他细胞器，比如内质网、高尔基体，为什么只有线粒体出现这种特殊机制？

线粒体源于十多亿年前细菌与古细菌的共生事件，后来演化成如今的细胞器。

它与其他细胞器不同，自带部分DNA，但又无法独立生存，形成了一种高度依赖宿主细胞的关系。

这就决定了线粒体对蛋白质的导入机制要求极为苛刻。

如果某些蛋白质在细胞质中合成完成，可能会因为结构复杂而错误折叠，进而堵塞导入通道。

不仅导致蛋白质失效，还可能影响其他蛋白的正常运输。

所以，细胞进化出了一种“预防性策略”：

越是折叠难度大的蛋白质，越早导入线粒体，确保其在相对稳定的环境中完成折叠。

从疾病角度看，这是线索也是机会

这项研究可能为理解和治疗一系列疾病打开新思路。

比如遗传性线粒体病，很多都与蛋白质折叠或导入障碍有关。

如果能精准调控蛋白质导入线粒体的时机和方式，就可能改善这些蛋白的功能状态，减缓疾病进展。

再比如癌症。癌细胞常常表现出异常的线粒体代谢模式。

研究人员怀疑，这种代谢变化可能伴随着导入机制的改变。如果共翻译导入在癌细胞中被“截断”或“重编程”，那它可能就是一个潜在的干预靶点。

随着年龄增长，细胞质量控制系统效率下降，线粒体功能也随之减弱。

研究人员认为，若能提升这种提前导入机制的效能，可能有助于延缓线粒体功能衰退，进而延缓细胞老化。

共翻译导入并不意味着推翻所有旧理论，而是提醒我们：

科学是动态更新的系统，是对复杂生命现象不断接近真相的过程。