Cell | 基于肿瘤全转录组的分类预测晚期前列腺癌治疗敏感性

撰文 | 楚雨荨

前列腺患者死亡多数由晚期发生转移和肿瘤含局部高风险区域所致 【1】 。研究表明，晚期前列腺癌患者响应抗雄激素治疗 【2】 ， 目前常用的激素治疗手段包括：雄激素剥夺治疗法（androgen deprivation therapy，ADT）和使用雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor，ARPi） 或拮抗剂（ antagonist ）。多种方法的联用（治疗强化）能带来较好的治疗效果，对于伴随转移的患者，ADT 联合多西他赛（ docetaxel ）可提高患者生存率，但患者需付出更高的身体代价和治疗费用，更具针对性的分类体系及其相应的治疗策略和结果预测亟待提出。

近 日，英国伦敦大学学院癌症研究所 Gerhardt Attard 团队在 Cell 杂志上发表了文章 Tumor transcriptome-wide expression classifiers predict treatment sensitivity in advanced prostate cancers ， 为解决晚期前列腺癌治疗强化中缺乏预测性生物标志物的问题，对III期临床试验的1523例患者肿瘤组织进行全转录组表达检测，并整合Ki-67与PTEN组织原位的蛋白表达水平，结合长达14年的患者生存随访，系统评估了转录组特征与临床结局及治疗获益的关联。

STAMPEDE 是一项 多臂 、 多阶段 的研究，收入患者为局部高危或转移性前列腺癌。基于STAMPEDE平台，研究者们经病理与分子质控后，最终纳入 1,523例具备全转录组表达数据的个体（转移性832例，非转移性 局部高危 691例），患者被随机分配至当时的对照治疗（雄激素剥夺治疗，ADT）或ADT联合化疗（多西他赛，部分试验臂合并唑来膦酸），或ADT联合雄激素受体通路抑制剂（阿比特龙 + 泼尼松）。为在已变更临床实践的随机比较框架内提取可转化的信号， 研究者们筛选了 59 个 前列腺癌转录组 特征 进行标准化处理与多变量Cox建模，并纳入两项免疫组化指标（Ki-67与PTEN蛋白表达） ，将 总 体 生存（OS） 作为终点并 按 患者 转移状态分层分析 。

首先，研究者们利用59个转录组特征在队列中建立分子层面的生物学基线，这些分子特征所富集的通路大部分指向 增殖 、 细胞周期 相关信号通路 。Ki-67作为组织学层面的增殖 指标 ， 与 细胞周期增殖（CCP）高度相关，也与 商业化用于评估前列腺癌转移和死亡风险的分层系统 Decipher 基因分类器 存在 一定 强度的相关 性。

在预后 分析 层面，多个 分子特征指标 在多变量模型中与总 体 生存呈现 较为稳定、 方向一致的关联。 其中，无论患者是否发生转移， AR信号活性更高的患者具有更长的生存期，而增殖相关的表达模式（包括CCP与TP53丢失特征）预示更短的生存。在预测性分析中， 研究者们 聚焦于Decipher对化疗效应的交互检验。 对 起始诊断时的转移性人群使用预定阈值将Decipher划分为高分 和 较低分两组后观察到显著的治疗异质性：多西他赛在Decipher高分肿瘤中带来 显著 的总 体 生存改善 (HR 0.64, 95% CI 0.48–0.86)， 而在较低分组 中 获益不明显 (HR 0.96, 95% CI 0.71–1.30)， 生物标志物与治疗之间的交互具有统计学显著性 (biomarker-treatment interaction p = 0.039) 。

进一步的探索性分层中，观察到PTEN失活与ADT或ADT联合阿比特龙的较差生存显著相关，而在ADT联合多西他赛的患者中，这种不利预后关系显著减弱甚至消失 ， 提示多西他赛可能抵消了PTEN失活 导致的不利影响 ，进而形成了预测性交互。

研究者们对 AR通路相关表达与临床结局之间的关系 进行了系统性评估 ，并在多种敏感性分析中检验其 稳定 性。诊断时肿瘤内 存在 较高的AR信号与更长的生存期相关，这一结论在剔除 多个（例如 “先ADT后取 样 ”个体 等） 关键临床协变量后仍保持一致 。最后， 在一个独立的随机比较（CHAARTED队列）中， 同样观察 到与PTEN失活相关的多西他赛敏感趋势方向一致，从外部支持了该预测性信号的可重复性。

总之，本研究在一体化的平台随机试验框架下，系统地将肿瘤转录组信息与长期生存结局相联结，展示了多层次的证据链：在预后方面 ， AR活性与 总体生存稳定相关 、而增殖 特征 与基因组不稳定相关模式 则 与更差的 生存预后关联 ；在预测方面，Decipher识别出对多西他赛更敏感的转移性亚群，而PTEN 表达 失活型进一步划定了一个对化疗敏感、对单纯激素路径治疗预后较差的代谢异常群体。两类信号在通路层面互补，联合分层增强了化疗效应的区分度 。

综上， 这项研究提出了一种以 前列腺 肿瘤全转录组表达为核心的分类体系，用于在起始系统治疗阶段预测晚期前列腺癌对不同 激素治疗 强化方案（尤其是多西他赛）的敏感性，为个体化选择化疗提供了分子分层的新见解。 未来可以在 进一步 探索机制 并联合 多组学模型以提升预测精度与临床可实施性。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.042

制版人： 十一

参考文献

1. Attard, G., et al. (2022). Abiraterone acetate and prednisolone with or without enzalutamide for high-risk nonmetastatic prostate cancer: a meta-analysis of primary results from two randomised controlled phase 3 trials of the STAMPEDE platform protocol. Lancet 399 , 447–460. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02437-5.

2 . Chi, K.N., et al. (2021). Apalutamide in Patients With Metastatic Castration Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. J. Clin. Oncol. 39 , 2294–2303. https://doi.org/10.1200/JCO.20.03488.

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