智力出现障碍的罪魁祸首！Cell Rep：两种“染色质管家”联手失控，神经元“身份混乱”致认知受损

智力障碍（ID）影响着全球约 2% 的人口，其中 50% 的病例与遗传因素直接相关。近年来，科学家发现，两种名为 KDM1A 和 KDM5C 的组蛋白去甲基化酶突变，是多种智力障碍的“罪魁祸首”——KDM1A 突变会导致 “腭裂-精神运动迟缓-特殊面容综合征”（CPRF），KDM1A 则与 “Claes-Jensen X 连锁智力障碍”（MRXSCJ）密切相关。这些疾病不仅表现为认知低下，还常伴随发育异常，但其背后的神经元层面机制一直未被完全揭开。

近日，西班牙米格尔・埃尔南德斯大学与西班牙国家研究委员会联合团队在

Cell Reports

KDM1A 和 KDM5C 虽同属组蛋白去甲基化酶，却分工互补：KDM1A 负责去除组蛋白 H3 第 4 位赖氨酸的单甲基化（H3K4me1）和双甲基化（H3K4me2），KDM5C 则专注于去除 H3K4me2 和三甲基化（H3K4me3）；两者协同作用时，能将 “活跃基因标记” H3K4me3 逐步转化为“沉默标记”H3K4me0，从而抑制非神经元基因的表达，确保神经元专注执行自身功能。

研究通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）发现，在成年小鼠海马神经元中，78% 的 KDM5C 结合基因同时也是 KDM1A 的靶点，这些共同靶点主要集中在基因启动子和增强子区域——启动子是基因 “开关”，增强子调控基因表达强度，两者共同守护神经元的转录稳态。

KDM1A和KDM5C在成年人神经元的基因组中有许多共同的靶点

为验证它们的协同作用，研究团队构建了“前额叶特异性双重诱导敲除小鼠”（dKDM-ifKO）：通过 CamKIIα-creERT2 驱动系统，在小鼠 2 月龄时注射他莫昔芬（TMX），特异性敲除前额叶兴奋性神经元中的 Kdm1a 和 Kdm5c 基因，1 个月后分析分子和行为变化。

结果显示，这种双重敲除引发的异常远超单一基因敲除：转录组测序（RNA-seq）发现 408 个差异表达基因，其中 399 个显著上调，75% 是非神经元基因（如上皮细胞分化相关的

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进一步观察染色质结构发现，双重敲除还破坏了核内染色质的 “分区秩序”。通过超分辨显微镜，研究人员看到，正常神经元核内的 H3K27me3（另一种抑制性标记）会形成密集斑点，而 dKDM-ifKO 小鼠的 H3K27me3 斑点变得弥散，尤其在染色中心周围扩散——这种结构紊乱比单一敲除小鼠出现得更早（4 月龄即明显，单敲除需到老年才出现），说明 KDM1A 和 KDM5C 共同维持染色质的空间分区，一旦缺失，神经元的表观遗传架构会加速崩塌。

这些分子层面的异常，最终转化为严重的认知和行为问题。行为测试显示，4 月龄 dKDM-ifKO 小鼠在 “新物体位置识别（NOL）测试” 中无法区分物体的新旧位置，证明空间记忆受损；在 Morris 水迷宫中，它们找到隐藏平台的潜伏期显著延长，反转学习阶段（平台换位置）表现更差，且更倾向于贴着池壁游动（触觉趋性增加），提示认知灵活性下降。到 12 月龄时，小鼠还出现焦虑加剧——旷场测试中更多时间待在周边区域、明暗箱测试中回避光亮区域，探索行为减少，但运动协调能力（转棒测试）和痛觉敏感性（热板测试）未受影响，排除了运动障碍的干扰。

电生理实验进一步揭示了认知受损的神经元基础：dKDM-ifKO 小鼠海马 CA1 区锥体神经元的动作电位（AP）发放频率显著升高，后超极化（AHP）幅度降低——AHP 是 AP 后的电位抑制过程，能调节神经元兴奋性，其减弱会让神经元 “过度活跃”。这一变化与离子通道基因的异常表达直接相关：双重敲除后，非神经元离子通道（如 Otop1-3）被异位激活，而神经元特异性通道表达下降，打破了兴奋性平衡。

研究还发现，KDM1A 和 KDM5C 并非孤立作用，它们还与组蛋白甲基转移酶（KMTs，如 KMT2A、SETD1B）形成调控网络。对比 KMTs 条件敲除小鼠的数据集发现，KDM1A/KDM5C 与 KMT2A、SETD1B 共同调控的差异甲基化区域（DMRs），富集了突触可塑性、学习记忆、认知调控等生物学过程相关基因。这意味着，这些表观遗传因子联手守护认知相关基因的正常表达，任何一环失灵都可能引发智力障碍。

这项研究不仅揭开了智力障碍的关键机制——KDM1A 和 KDM5C 的协同作用是神经元 “身份维持” 的核心，还为治疗提供了新方向：未来可通过调控 H3K4 甲基化水平（如靶向补充去甲基化酶活性）或修复染色质空间结构，恢复神经元的正常基因表达，从而改善认知功能。当然，研究也存在局限，比如目前仅在小鼠模型中验证，未来还需在人类神经元模型中进一步确认，但这一发现已为理解智力障碍的表观遗传基础迈出了关键一步。

参考资料：

[1]Ana M. Martín-González，Juan Paraíso-Luna，Sergio Niñerola, et al. Cooperative control of neuron-specific repressive chromatin states by intellectual-disability-linked KDM1A and KDM5C demethylases, Cell Reports (2025). DOI:10.1016/j.celrep.2025.116201

来源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

编辑 | 木白

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