数百万次生命起源实验后，我们离创世还有多远？

四十亿年前，地球还是一片汪洋与荒岩。在这片混沌中，或许在池塘或深海热泉里，复杂的化学反应悄然发生。这些化学反应最终被包裹在膜结构中，原始细胞逐渐形成，生命自此从淤泥中诞生。

但这究竟是如何发生的？众多谜团中包含一个“先有鸡还是先有蛋”的悖论。那些细胞中催化化学反应的酶蛋白需要根据遗传物质DNA或RNA的指令合成；但最初这些遗传物质并不存在——因为合成它们恰恰需要酶。

那么最初是什么启动了这一切？

科学界长期存在的一种假说认为：遗传物质首先以RNA形式出现，这是一种与DNA很类似的分子。RNA具有独特的多功能性优势，它既能催化化学反应，又能存储遗传信息。因此，或许最早在地球表面的池塘中，水分蒸发使分子浓缩并最终连接形成最初的RNA链。

但迄今为止，科学家尚未能在模拟早期地球简单化学物质环境的实验中创造出RNA分子。“虽然已有相关制备方法的报道，但这些方法总显得有点牵强，”悉尼新南威尔士大学的有机化学家阿尔伯特·法伦巴赫（Albert Fahrenbach）表示。不过他补充说，支持者认为这种困难本就在预料之中。

“很难想象自我复制的RNA链系统能够自发组织形成，”法国艾克斯-马赛大学研究生命起源的化学家罗伯特·帕斯卡（Robert Pascal）表示，“事实上， 我认为现在没有人相信这种情况可能发生”

另一种可能性是，生物化学首先出现，最初在地球的化学过程中在细胞外部演化。在没有酶的情况下，那时的化学反应进行得非常缓慢。不过，它们符合热力学规律，所以能缓慢推进，并可能通过热量或金属催化加速。后来，原始酶在这种过程中逐渐形成，进一步加速了这种原始的生命化学过程。

在地质时间尺度上，地球化学（geochemistry）过程逐渐变得更快、更复杂，不断加入新的反应。在此过程中的某个阶段，细胞膜以及以RNA或DNA形式存在的遗传系统得以形成，地球化学由此转化为生物化学。

然而，这第二种假说直到最近都缺乏关键实验证据。但在过去几年中，研究人员通过实验室测试大量化学混合物在不同条件下的组合，成功验证了无需酶催化即可复制细胞内核心代谢反应的多条途径。

“地球化学先于生物化学出现的观点是一个极具说服力的理论，”马萨诸塞州伍兹霍尔海洋研究所的地球化学家苏珊·朗（Susan Lang）评价道，“我认为（科学家们）已经提供了大量证据来支持这一观点。”

无机起源

早在1910年，俄罗斯生物学家康斯坦丁·谢尔盖耶维奇·梅列日科夫斯基（Konstantin Sergejewitch Mereschkowsky）就推断，最原始的细胞必须能够从无机物中产生有机分子，即生命的基本物质。具体而言，它们需要利用氢气（H₂）和二氧化碳（CO₂）来制造脂肪酸、糖类、氨基酸等有机分子。而大约20年前，德国杜塞尔多夫大学的进化微生物学家比尔·马丁（Bill Martin）与加州NASA喷气推进实验室的地球化学家迈克·拉塞尔（Mike Russell）则进一步提出，生命起源于适合这些关键反应的场所——深海热泉喷口。在这些喷口中，岩石中的铁与水反应产生氢气。这些H₂随后与CO₂反应生成细胞生物化学的核心简单有机分子：含一个碳原子的甲酸盐、两个碳原子的乙酸盐以及三个碳原子的丙酮酸盐。

▷图1：康斯坦丁·谢尔盖耶维奇·梅列日科夫斯基，他提出，更大、更复杂的细胞，如真核生物，是从不太复杂的细胞之间的共生关系进化而来的。图源：Wikipedia

根据这一理论指引，2010年朗（Lang）与她在伍兹霍尔（Woods Hole）的团队在大西洋中部的“失落之城”热泉区开展研究，证实了这些有机小分子确实可以从热泉喷口中产生，且完全独立于生存于该极端环境中的微生物活动。

微生物途径

科学家们还注意到，热泉喷口处这些地球化学反应的步骤与附近微生物利用CO₂和H₂制造有机分子的方式完全相同。这完美契合了“生物化学途径始于地球化学反应，酶是后期演化产物”的论点。

马丁（Martin）及其同事的研究表明，这一套被称为乙酰辅酶A途径（acetyl-CoA pathway）的特定反应确实非常古老。它被细菌和古菌这生命的两大基本类群所共享，因此可以一直追溯到地球所有生命的共同祖先。

但如今的微生物细胞需要整整127种酶才能制造三碳的丙酮酸盐。科学家能否在实验室中无需酶催化，而是像生命起源时那样复制这条途径？马丁（Martin）、他当时指导的博士生玛蒂娜·普雷纳（Martina Preiner）、现就职于加拿大渥太华大学的化学家约瑟夫·莫兰（Joseph Moran）及其同事最近证实这确实可以实现。

在2020年发表的一项报告中，普雷纳在一系列可维持高温的化学反应器中进行了测试。她向容器中注入二氧化碳，以及装有水和不同比例铁或镍溶液的小瓶，随后让它们反应过夜（图1）。

▷图2：研究人员普雷纳和马丁用来测试水、二氧化碳和一些金属是否足以产生有机分子的化学反应器。图源：BILL MARTIN

普雷纳的突破在于她发现需要每步使用单一金属才能进行反应，并需要严格控制氢气浓度。达成这些条件后，反应器稳定地产出了甲酸盐、乙酸盐、丙酮酸盐、甲醇和甲烷——这些正是细菌能够制造的所有物质。

“这些金属替代了127种酶的作用，并精准产生了与生物途径完全一致的五种产物，”马丁指出（图2）。

科学家们强调，铁和镍都存在于深海热泉喷口中，它们完全可能在生命起源前引导化学反应。更重要的是，这些金属至今仍存在于现代细胞内核酶催化乙酰辅酶A途径的酶结构中。“最初是金属催化剂在产生作用，随后酶整合了这些金属，但金属始终是核心催化剂，”马丁解释道。

代谢研究专家、柏林夏里特医学院的马库斯·拉尔泽（Markus Ralser）则指出，金属在原始地球上极为丰富。“尤其是铁元素，简直无处不在，这就是为什么我们细胞中的所有化学过程都离不开铁参与的化学反应，”他表示。

▷图3：热泉喷口岩石中存在着被称为“热液孔隙”的泡状微观结构。这些孔隙的矿物表面附着金属物质（粉红色圆圈），可催化小分子有机物的合成。此类化学反应或许正是原始生物化学演化的开端。图源：N. MRNJAVAC ET AL / ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH 2024

无酶催化推进

普雷纳、马丁与莫兰在实验中制备的丙酮酸盐，对合成氨基酸与核苷酸至关重要，这是细胞代谢的另一关键环节。活细胞需要氨基酸连接形成蛋白质，也需要核苷酸来制造DNA与RNA。而生产这些物质的核心组装线被称为“反向TCA循环”（reverse TCA cycle），而丙酮酸盐正是该循环的关键输入物之一。

近十年来，莫兰始终致力于在细胞外复制反向TCA循环。当他开始这项研究时，生命起源领域的研究者们虽有许多卓越构想，但成功完成实验的案例寥寥无几。他希望能将自己在化学催化领域的专业经验应用于生命起源领域的重要问题。

莫兰认为主要挑战在于，虽然反向TCA循环中的反应在理论上是可行的，就好比重力会促使下坡行走一样，化学性质最终会推动这些反应向前进行。但其中一些反应的启动条件极其困难。它们存在着所谓的“高活化能障碍”，就像在开始下坡徒步前需要先攀爬一座小山丘。那么，在没有酶的情况下能否克服这些活化能障碍呢？又需要在什么条件下实现？

“我解决问题的方法源于化学催化开发与筛选领域的工作思路，即不过度纠结理论推演，而是设计一些可操作的实验方案，通过并行运行大量实验，以极高效率进行经验性探索。”莫兰解释道。

莫兰与他的团队当时任职于法国斯特拉斯堡大学（他至今仍在该机构保留部分研究工作），自2015年起，他的团队系统研究了反向TCA循环中的11个核心反应，测试了他们所有能获取的金属与非有机催化剂，并在不同温度、pH值、金属与矿物质存在的各种设想条件下进行实验。其中，部分试管实验致力于完成第一步，将丙酮酸盐转化为草酰乙酸。另一些实验则旨在实现后续反应，从草酰乙酸到苹果酸盐，以此类推。除了反向TCA循环的核心反应外，科学家们最近还研究了从该循环分支出去来产生核苷酸、氨基酸和磷酸糖的反应。这个团队采用自动化机制日夜不停地连续运行样本。“我们就这样全力推进这项实验整整三年，”莫兰表示。

2019年，莫兰团队报告称他们成功在无酶条件下合成了11种反向TCA循环代谢物中的9种。他们还发现了使11个反应中的6个能在同一试管中同时进行的条件。“绝大多数反应和代谢过程似乎简单到可以在无酶条件下自然发生，”莫兰表示，“但同时我们必须现实地承认，尚未发现能让整个代谢系统完整呈现的条件；我们发现的条件只能让局部反应片段在此处发生，特定反应在彼处实现。”

但莫兰对重建无酶代谢的前景持乐观态度。他认为只需要发挥一些创造力来寻找能使某些更棘手的反应（如丙酮酸盐向草酰乙酸的转化）发生的条件。

“约瑟夫过去十年的工作确实非凡，”现任德国马堡马克斯·普朗克陆地微生物研究所实验室负责人的普雷纳评价道，“这是过去50年里生命起源领域最重要的突破之一，他真正揭示了特定反应如何实现无酶催化。”

关键缺失的微小环节

在持续探索生命化学起源的过程中，普雷纳与莫兰不约而同地开始关注名为辅因子（cofactors）或辅酶（coenzymes）的小分子化学物质，这些物质在酶反应中起辅助作用。它们极其重要。名为NAD⁺的辅因子负责在分子间传递电子，而名为SAM的辅因子则向正在加工的有机化学物质提供或接收甲基基团。“它们执行的任务相当简单，但却是代谢过程中非常非常核心且重要的任务，”普雷纳指出。她补充道，很难想象它们或类似化学物质没有在早期生命过程中发挥作用。因此，科学家们希望弄清楚这些辅因子在生命起源时期可能扮演的角色，以及它们如何融入地球化学过程并最终成为生物化学的组成部分。

研究人员发现，如今的辅因子像酶一样具有催化活性，有些甚至能催化自身合成。莫兰指出，这些辅因子对于加速代谢反应理应具有关键作用。它们可能优先加速某些化学途径，从而帮助塑造生化网络。

科学家们还认为部分辅因子在基因的出现过程中发挥了作用。他们注意到一种名为NADH的辅因子由两个核苷酸构成，而核苷酸正是RNA与DNA的基本组成单元。“据我推测，在早期地球上这些分子可能被过量生产。因此它们承担了不同任务。一部分进入RNA系统，另一些则参与代谢过程，”普雷纳表示。

研究人员清楚他们永远无法确切知晓生命如何诞生，他们的工作就像考古学家或古生物学家试图从稀疏破碎的遗迹中拼凑远古图景。帕斯卡（Pascal）评论道，在众多可能的自催化化学系统中，最终存续胜出的生命代谢途径并非预先注定。“这个结果并非唯一可能，”他强调，“还存在许多其他可能性。”

尽管如此，科学家们已经证明创建无酶代谢系统是可行的，且其与热泉喷口微生物的代谢机制具有惊人相似性，这为延续一个世纪的生命起源理论提供了关键实证。就像古老岩石中的化石或墓葬中的器物那样，活细胞内的生化反应将我们与地球原始生命出现之前的遥远时代紧密相连。

作者后记

编译这篇关于生命起源机制探索的文章时，最深刻的感受是科学界正在更深层次解构“先有鸡还是先有蛋”这一经典问题。研究者们通过模拟原始地球环境，用实验证据挑战了“RNA世界”假说的局限性，提出无机金属催化与地球化学环境可能才是生命最初的推手。现代酶系统中保留的铁、镍等金属催化剂，可能就来自于生命对远古地球化学环境的深刻记忆。而辅因子既能参与代谢又能构成遗传物质的双重特性，或许正是连接化学演化与生物演化的关键桥梁。然而，我们尚不清楚不同的化学路径如何整合成统一的系统，也未完全阐明能量来源的问题。

笔者在编译过程中始终坚持客观呈现研究进展，但必须承认，当看到科学家用三年时间运行数百万次实验来验证一个假说时，不禁对这份探索生命本源的科学执着心生敬畏。

https://knowablemagazine.org/content/article/living-world/2025/evolution-of-life-metabolism-first

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