CDD丨李成华/刘文/王小博团队揭示舌鳞癌肺转移机制

近日，四川大学李成华/厦门大学刘文/成都中医药大学王小博团队在Cell Death & Differentiation杂志在线发表了题为PRMT5 encourages cell migration and metastasis of tongue squamous cell carcinoma through methylating ΔNp63α的研究论文，该研究详细阐述了蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5通过抑制转录因子ΔNp63α活性促进舌鳞癌细胞迁移与肺转移的分子机制，并有望为这种恶性肿瘤提供新的治疗策略。

舌鳞癌（TSCC）属于头颈部鳞状细胞癌（简称头颈鳞癌）。热烫饮食、槟榔和不洁生肉食用等使其在一些高原地区和亚热带地区成为常见的恶性肿瘤。肺转移是导致患者死亡的主要原因之一。转录因子ΔNp63α是上皮细胞表达的最主要的p63蛋白亚型。与同家族的p53基因不同，p63在包括舌鳞癌在内的90%以上鳞状细胞癌中因基因扩增高表达ΔNp63α蛋白，从而通过调控细胞周期相关基因表达（转录激活或转录抑制），促进鳞癌发生；而在肿瘤转移中，ΔNp63α则发挥抑癌功能，调控上皮-间质转化（EMT）相关基因表达，抑制肿瘤细胞迁移和转移。在舌鳞癌等恶性肿瘤发展晚期，肿瘤细胞如何克服高表达的ΔNp63α对其迁移能力的抑制作用，尚有待阐明。

研究团队通过免疫沉淀-质谱实验，鉴定出PRMT5为ΔNp63α的直接相互作用蛋白。细胞和动物实验表明，PRMT5削弱ΔNp63α对靶基因的转录调控（包括转录激活和转录抑制），进而抑制舌鳞癌细胞的迁移与肺转移。晚期舌鳞癌中，PRMT5表达显著上调。同时，通过CUT&Tag等组学分析，发现PRMT5抑制ΔNp63α对靶基因的结合能力。定量蛋白质组质谱实验表明，PRMT5对称性双甲基化修饰ΔNp63α的R561残基。进一步的分子机制解析表明，PRMT5通过对该位点的甲基化修饰，促进ΔNp63α与激酶CDK1的结合及其对ΔNp63α的磷酸化修饰，从而抑制ΔNp63α的DNA结合能力，削弱其对下游靶基因的转录调控，克服ΔNp63α对舌鳞癌细胞迁移的束缚，最终促进舌鳞癌细胞转移至肺等组织器官。根据以上机制假说，研究团队用进入临床试验阶段的PRMT5抑制剂GSK3326595处理舌鳞癌细胞或肺转移小鼠，发现抑制PRMT5能有效阻断舌鳞癌细胞的迁移和肺转移（模式图如下所示）。

这项研究系统地阐明了II型蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5在舌鳞癌细胞中抑制转录因子ΔNp63α的分子机制。结合李成华团队近期在Science Signaling杂志发表的论文The E3 ligase TRIM21 promotes progression of pancreatic ductal adenocarcinoma by down-regulating TAp63α and derepressingIL20RB（截图如下所示），这一系列研究揭示了p63蛋白及其翻译后修饰在肿瘤发生发展中的关键调控作用，为阐明舌鳞癌、胰腺癌和高原相关肿瘤发生发展的分子机制奠定了基础，为相关疾病的治疗策略和新药（天然活性产物、中药等）研发提供了新的靶点。

四川大学李成华副教授、厦门大学刘文教授和成都中医药大学王小博副教授为该论文的共同通讯作者；四川大学生命科学学院博士研究生范士杰、漆宇骋、李泽娇和厦门大学药学院李文娟副教授为共同第一作者；四川大学生命科学学院肖智雄教授和曹洋教授、成都中医药大学附属医院代谢与慢病中医药防治四川省重点实验室侯娅博士以及四川大学口腔疾病防治全国重点实验室吉宁老师等人参与了该研究。

https://www.nature.com/articles/s41418-025-01575-8（DOI:10.1038/s41418-025-01575-8）；

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adv4579（DOI: 10.1126/scisignal.adv4579）

制版人：十一

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