上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
大多数单基因诊断的神经发育障碍通过单倍体不足（haploinsufficiency）机制致病，即一个基因的两个拷贝中仅有一个保持功能。SCN2A基因单倍体不足是神经发育障碍最常见的病因之一，常表现为自闭症、智力残疾，并在部分患儿中伴发难治性癫痫。
2025 年 9 月 17 日，加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：CRISPR activation for SCN2A-related neurodevelopmental disorders 的研究论文。
该研究将CRISPR 激活（CRISPRa）技术应用于SCN2A单倍体不足的治疗， 在相当于人类 10 岁的青春期小鼠模型中，成功恢复了其大脑中 SCN2A 水平，逆转了神经发育障碍。这表明了即使大脑大部分万余完成的情况下，
SCN2A单倍体不足仍可获得有效治疗。
众所周知，CRISPR-Cas9基因编辑技术，通过gRNA将Cas9 酶靶向结合目标 DNA 序列，然后切割目标 DNA 双链，造成DNA 双链断裂，进而实现对特定基因的敲除。
而斯坦福大学亓磊等人开发出了切割活性丧失的dCas9，其保留了 Cas9 结合 DNA 的能力，但不会切割 DNA 双链，将 dCas9 与转录激活蛋白融合，就能实现对特定基因的激活，增加基因表达水平，这一技术被称为CRISPR 激活（CRISPR activation，简称为CRISPRa）。
在这项研究中，研究团队以
SCN2A单倍体不足作为概念验证，证明了通过CRISPR 激活（CRISPRa） 技术，调整现存功能基因拷贝的表达量，足以挽救
Scn2a单倍体不足小鼠的神经相关表型。
研究团队首先证实，在青春期（大约相当于人类的 10 岁）小鼠模型中恢复
Scn2a表达，能够挽救
Scn2a单倍体不足 （
Scn2a+/− ）相关的电生理缺陷。
接下来，研究团队通过腺相关病毒（AAV）递送的 CRISPRa 对青春期小鼠进行治疗，证明了该技术可矫正新皮质锥体细胞的内在缺陷和突触缺陷，而这正是导致
SCN2A单倍体不足引发神经发育障碍和癫痫病因的主要细胞类型。
此外，该研究还发现，全身系统性递送的 CRISPRa 能使
Scn2a+/− 小鼠模型对抗化学诱导的癫痫发作。
最后，研究团队证实，AAV-CRISPRa 治疗可挽救
SCN2A单倍体不足的人类干细胞来源的神经元的兴奋性异常。
总的来说，这些研究结果展示了基于 CRISPRa 的治疗策略挽救
SCN2A单倍体不足的潜力，并证明即使在青春期阶段进行干预仍可改善神经发育表型。
研究团队表示，我们惊讶地发现，当没有足够的 SCN2A 时，大脑的解剖结构完好无损，神经元突触也依然存在，只是无法成熟，而提高 SCN2A 水平，能够让这些突触恢复正常，并预防了癫痫发作。
据悉，Regel Therapeutics已从加州大学旧金山分校获得了该技术授权，用于开发治疗
SCN2A单倍体不足的疗法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09522-w
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