FDA：T细胞衔接器（TCE）的临床药理学特征总结

双特异性T细胞衔接器（Bi-TCEs）具有独特的结构和作用机制，在多种癌症治疗中展现出潜力。截至2025年5月，美国FDA已批准9款Bi-TCEs，其中7款（blinatumomab、elranatamab、epcoritamab、glofitamab、mosunetuzumab、talquetamab、teclistamab）用于治疗血液系统恶性肿瘤，2款（tarlatamab、tebentafusp）用于治疗实体瘤（如下表）。

Bi-TCEs可同时结合肿瘤细胞上的抗原和T细胞上的亚单位，形成免疫突触，从而激活T细胞，释放炎性细胞因子（如IL-6）和细胞毒性物质（如穿孔素）以杀伤肿瘤细胞。此外，所有已获批的基于Fc融合蛋白和IgG的Bi-TCEs，其Fc区域均含有点突变，以最大程度降低免疫效应功能。有趣的是，有研究表明，在动物模型中，Fc沉默可增强T细胞向肿瘤组织的浸润，并提升Bi-TCEs的抗肿瘤活性。

目前，有超过100款Bi-TCEs处于临床开发阶段，其中大多数用于治疗血液系统和实体肿瘤，仅有少数用于非肿瘤适应症（如病毒感染、自身免疫性疾病）。Bi-TCEs的疗效和靶向毒性（如细胞因子释放综合征[CRS]）取决于Bi-TCE、T细胞和肿瘤细胞形成的三聚体。其复杂的作用机制给包括临床药理学在内的多个学科带来了挑战，需要特殊策略加以应对。临床药理学家通过模型引导的药物开发（MIDD）方法，在整个开发阶段助力剂量选择和优化，以平衡获益与风险。

FDA临床药理学团队回顾了9款已获批Bi-TCEs的临床药理学特征，包括以下内容：1）获批给药方案的选择策略以及剂量延迟后的重启策略；2）一般临床药理学评价，包括药代动力学（PK）特性、特定人群、药效动力学（PD）特性和免疫原性信息；3）细胞因子相关的药物相互作用（DDI），包括细胞因子谱、DDI风险缓解策略以及基于生理学的药代动力学（PBPK）模型应用。

给药策略及相关分析

给药方案的选择策略

9种已获批Bi-TCEs的初始获批给药方案均包含第1周期的阶梯式递增剂量（step-up doses），随后为全治疗剂量，其中1-3个递增剂量可减轻靶向毒性（如CRS）。选择阶梯式递增给药方案颇具挑战性，因其不仅需具备药理活性，还需避免严重不良事件。6种获批Bi-TCEs评估了多种递增剂量组合以获得适宜的安全性特征，其中epcoritamab评估了多达17种组合，体现了剂量选择和优化过程的复杂性。若递增剂量过低导致免疫刺激不足，可能会在后续递增或全治疗剂量阶段增加CRS风险。9种已上市TCE的临床给药方案如下表所示。

在特殊情况下，阶梯式递增剂量可能不足以降低CRS风险。例如，glofitamab在≥0.6mg时便显现出药理活性，而在较低剂量≥0.1mg时就观察到显著的CRS。因此，glofitamab治疗方案中包含了obinutuzumab预处理，通过竞争性结合CD20、减少外周B细胞，从而降低接受glofitamab治疗时的CRS风险。

相反，阶梯式递增方案并非始终必需。例如，blinatumomab在治疗复发或难治性B细胞前体ALL时采用1个递增剂量，而在治疗伴微小残留病的ALL或处于巩固期的ALL时则无需递增剂量，可能由于这些适应症的疾病负荷较低。此外，除tebentafusp外，所有获批的Bi-TCEs均推荐预处理（其中7种推荐使用皮质类固醇、抗组胺药或退烧药，blinatumomab和tarlatamab仅推荐使用皮质类固醇），以降低早期剂量给药时的CRS风险。在7种获批Bi-TCEs的临床开发中，托珠单抗已被用于治疗1级或2级CRS，但其在更低级别CRS中的获益仍有待证实。

暴露-反应（E-R）关系分析在全治疗剂量选择中发挥了关键作用。除tebentafusp外，所有获批Bi-TCEs的E-R疗效分析显示，在评估的剂量范围内，暴露量与临床反应呈正相关趋势，并在获批的全治疗剂量时接近平台期。相反，安全性的E-R关系分析显示趋势相对平缓，获批的全治疗剂量方案未发现显著的安全性问题。

6种获批Bi-TCEs在后续周期中降低了给药强度（即剂量水平或给药频率）。不同产品在不同治疗周期降低给药强度的做法，总体上得到了现有临床疗效和安全性数据的支持。其中，elranatamab和teclistamab仅建议对有应答者调整给药强度，而其他4种则无此要求。尽管FDA的审查未明确说明降低给药强度的理由，但随时间变化的清除率（CL）或治疗反应可能是潜在原因。例如，mosunetuzumab从第3周期开始降低剂量水平，这似乎与其随时间变化的清除率有关。而对于其他5种Bi-TCEs，PK似乎并非调整理由：其中3种无随时间变化的清除率（blinatumomab、elranatamab、tarlatamab），另外2种虽存在随时间变化的清除率，但出现时间远早于推荐改变给药频率的时间（epcoritamab、teclistamab）。这6种Bi-TCEs在降低给药强度后仍维持了疗效，这表明总体而言，Bi-TCEs在治疗后期有可能进一步优化给药方案，以提高患者便利性并改善安全性特征。

延迟给药后的恢复用药方案

在Bi-TCE治疗中，为了管理毒性（如CRS），延迟给药的情况十分常见。尽管 CRS 主要发生在早期给药阶段（即第 1 周期），但不排除后续治疗阶段CRS 风险可能会重新出现。

目前已获批的 9 种 Bi-TCE 均提供了延迟给药后的重启策略建议。这种重启策略通常会综合考虑最大允许延迟给药间隔后的预测谷浓度（Ctrough）以及临床安全性数据（即 CRS 发生率）。可以进行药代动力学模拟，在允许的最长延迟间隔后，预测谷浓度（Ctrough）是否仍≥最高递增剂量的Ctrough。若是，可直接按足量治疗剂量重启；若否，则需从最高递增剂量开始，甚至重新启动递增给药方案，并再次给予预处理药物。除了药代动力学模拟外，通常还会收集临床数据，以确认按照建议的重启方案进行治疗不会增加 CRS 风险。以Teclistamab为例，如果0.06mg/kg D1给完药停药，超过7天，则再次用药时，需重新以0.06mg/kg开始用药。如果0.3mg/kg D4开始停药，停药时间8-28天，则恢复用药时还是以0.3mg/kg开始整个疗程。如果停药超过28天，则需要从更低剂量0.06mg/kg开始整个疗程。如果在1.5mg/kg剂量停药，时间在28天内，恢复用药后依然维持1.5mg/kg剂量。如果时间超过28天，则重新从更低剂量0.06mg/kg开始整个疗程。又如Epcoritamab，如果0.16 mg C1D1停药超过8天，则需要重新以0.16mg启动整个疗程。如果在0.8 mg C1D8停药，小于14天，则可以继续以下一剂量48mg恢复疗程，大于14天，则要退回前一剂量0.16mg恢复用药。如果在最高递增剂量48 mg C1D15停药，小于42天，则可以依然以48mg恢复用药，大于这一时间，则需要从0.16mg重新启动治疗周期。所以，停药后重新用药的剂量是与停药时的最后一次给药剂量和停药时间直接相关的。停药时剂量高、时间短，则可以维持停药前剂量或给予更高剂量，如果时间过久，则需要考虑降低重启后的剂量。

常规临床药理学指标

PK特征

基于群体药代动力学（PopPK）分析，已获批Bi-TCEs的PK线性、PK参数及随时间变化的CL特点如下：

PK线性：除epcoritamab外，所有Bi-TCEs在评估剂量范围内均表现出线性PK特性。

PK参数：两种融合蛋白类Bi-TCEs（blinatumomab、tebentafusp）的CL显著更高，半衰期更短，与Fc融合蛋白类或IgG类Bi-TCEs形成对比。Blinatumomab半衰期仅2.2小时，因此静脉给药时需持续输注以维持有效浓度。Tebentafusp半衰期同样较短（7.5小时），但给药间隔为每周一次，与其他半衰期更长的Bi-TCEs一致。研究表明，这种PK与PD的脱节可能源于其与靶标的长时间结合及抗原扩散。

随时间变化的CL：4种Bi-TCEs存在随时间变化的CL。对于具有非线性PK的epcoritamab，可能因疾病负担减轻和靶标介导的药物处置减少所致。对于具有线性PK的mosunetuzumab、talquetamab和teclistamab，可能反映疾病状态改善和分解代谢活性降低。

特定人群影响

基于PopPK分析，评估了肾损伤（RI）和肝损伤（HI）对已获批Bi-TCEs药代动力学的影响。

肾损伤：轻度或中度肾损伤患者与肾功能正常患者的PK无临床显著差异，重度肾损伤的影响因数据缺乏尚不明确。

肝损伤：轻度肝损伤患者与正常者的PK无临床显著差异，中重度肝损伤的影响因数据缺乏尚不明确。

其他协变量方面：年龄、种族、民族和性别对已获批Bi-TCEs的CL无影响。

7种药物评估了体重（BW）或体表面积（BSA）：体重是talquetamab和teclistamab的CL的显著协变量，这两种药物目前获批的给药方案均为基于体重的剂量。体表面积对blinatumomab的PK有影响，因此体重<45kg患者采用基于BSA的给药策略，而≥45kg患者因BSA差异小，固定剂量即可达到相似暴露量。

在9种已获批Bi-TCEs中，仅blinatumomab获批用于儿科患者，适用于≥1个月的急性ALL患儿。其推荐剂量为：体重<45kg者基于BSA给药，≥45kg者采用固定剂量，且在等效BSA剂量下，成人与儿科患者的暴露量相当。

PD特征

已获批Bi-TCEs的临床开发中，检测了与作用机制（MOAs）相关的多种PD生物标志物。这些标志物有助于理解作用机制、提供概念验证，并为风险缓解策略（如CRS、药物相互作用（DDI））提供信息：

肿瘤靶标相关的PD生物标志物（如CD19/CD20阳性B细胞计数、 sBCMA）可体现体内靶向活性，但外周PD反应可能无法代表所有作用部位，也未必转化为相应的临床疗效。例如，在glofitamab治疗开始前，obinutuzumab预处理已使外周B细胞计数降至检测不到的水平，因此其获批剂量选择主要基于临床反应（如完全缓解率、总缓解率）和安全性特征（如CRS发生率）。

免疫原性

靶向B细胞的Bi-TCEs免疫原性风险较低，可能是由于其能快速且持续地耗竭B细胞，阻止B细胞分化为浆细胞并产生ADA。多数已获批Bi-TCEs的ADA临床影响尚不明确。不过， tebentafusp的说明书指出，高滴度ADA会导致药物暴露量显著降低。

DDI评估

细胞因子谱

Bi-TCEs因其独特的作用机制，会导致细胞因子短暂升高。促炎细胞因子水平升高可能通过调节酶基因表达或影响蛋白质结构，抑制细胞色素P450（CYP）酶活性。

已获批Bi-TCEs的临床研究检测了多种细胞因子，发现IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-10和TNF-α水平均有升高。细胞因子升高通常始于首次递增剂量（或首次治疗剂量），持续至首次全治疗剂量。最高细胞因子水平出现时间因药物而异：部分药物在首次递增剂量后（如blinatumomab、elranatamab等），部分在首次全治疗剂量后（如epcoritamab、mosunetuzumab等）。IL-6水平升高明显，平均最大浓度（Cmax）可达1000pg/mL，最高达100,000pg/mL。升高的细胞因子水平通常在下次给药前恢复至基线，且随着治疗进展，出现升高的患者数量减少，强度也更弱。

DDI风险缓解策略

目前9种已获批Bi-TCEs均未开展临床DDI研究，其中5种提交了基于生理的药代动力学（PBPK）模型用于预测DDI风险，但FDA审查认为这些模型存在不足。现行的DDI风险缓解策略为：在细胞因子升高期间，监测与窄治疗指数CYP底物合用后的毒性或药物浓度。

基于观察到的细胞因子谱和CYP抑制延迟恢复的可能性，需监测的DDI风险期为：从首次递增剂量开始，至最后一次显著细胞因子升高后14天（如首次治疗剂量后），以及CRS期间和之后。

PBPK模型的应用

5种已获批Bi-TCEs（blinatumomab、glofitamab、mosunetuzumab、talquetamab、teclistamab）在BLA申请中纳入了PBPK模型，用于评估细胞因子相关的DDI风险，但FDA认为这些PBPK评估均不充分，原因包括：1）系统性IL-6水平与CYP活性之间的E-R关系未知；2）缺乏临床DDI数据用于模型验证；3）CYP抑制的起始和恢复时间不确定；4）除IL-6外，其他细胞因子对CYP活性的影响未知。

提交的PBPK模型依赖于IL-6数据，以及托珠单抗、沙利鲁单抗等与类风湿关节炎患者中CYP底物（如辛伐他汀、咪达唑仑）的临床DDI结果进行模型验证。但RA患者的IL-6水平（50–100pg/mL）远低于Bi-TCE给药后的水平（平均Cmax达1000pg/mL），因此该模型能否预测Bi-TCE治疗后高IL-6水平下的DDI程度仍需验证。此外，RA患者的IL-6水平呈慢性升高，而Bi-TCE治疗早期剂量中IL-6水平呈波动变化，这种波动如何转化为CYP抑制的时间进程尚未经临床研究，导致抑制起始和恢复时间存在不确定性。

另外，当前PBPK模型仅关注IL-6，而Bi-TCE给药后其他促炎细胞因子（如IFN-γ、IL-2、TNF-α）也显著升高。体外数据表明这些细胞因子也可能影响CYP活性，但关于其在人体中DDI效应的体内数据有限且结论不一致，进一步降低了PBPK模型预测DDI的可靠性。

为有效利用PBPK模型指导说明书撰写，必须填补上述科学空白。已有PBPK建模文献报道了高IL-6水平（高达4462pg/mL）下的DDI结果。鉴于目前有大量Bi-TCEs处于研发阶段，若能精心设计并执行研究，收集与疾病或治疗（如Bi-TCEs）引起的高细胞因子水平相关的CYP底物DDI数据，将带来显著收益。

引自：Clinical Pharmacology Characterization of Bispecific T‐Cell Engagers_ A Summary Based on FDA Approvals

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