科学通报 | 中科院计算所赵屹团队综述单细胞扰动建模研究进展

近日，中国科学院计算技术研究所赵屹研究员团队在《科学通报》发表了题为“单细胞扰动建模研究进展”的综述文章，系统总结了单细胞扰动建模领域的核心任务、关键技术、数据资源与计算方法的最新进展，并对未来发展方向进行了深入展望。该研究旨在为单细胞扰动建模及其在基因功能解析、疾病机制研究和新药研发等领域的应用提供新的思路与参考。

近年来，单细胞组学技术的快速发展为生命科学研究带来了革命性突破。将扰动实验与单细胞测序相结合的单细胞扰动技术，使研究者得以在单细胞分辨率下解析细胞的动态响应机制。深入理解细胞在扰动条件下的适应性变化，不仅有助于揭示基因调控网络和疾病发生机制，还为药物研发和精准治疗提供坚实的理论基础与技术支撑。

图 1 单细胞扰动技术及扰动建模示意图

传统扰动实验（如基因敲除、药物处理）通常在细胞群体水平进行，难以揭示细胞间的异质性。近年来，单细胞和空间组学技术的迅速发展显著提升了生物研究的分辨率，使得单细胞水平上对细胞的表型进行深度和广度的多模态高内涵表征成为可能。自2016年单细胞CRISPR筛选（scCRISPR）问世以来，相关技术体系不断扩展：在遗传扰动方面，出现了基于RNA测序的Perturb-seq、CROP-seq，基于ATAC-seq的Perturb-ATAC、Spear-ATAC，基于蛋白检测的Pro-Codes、Perturb-CITE-seq，以及整合多组学的ECCITE-seq、SHARE-seq等；在化学扰动方面，sci-Plex、MIX-seq等技术实现了上百至上千种药物条件下的并行筛选。与此同时，成像型扰动技术（如Perturb-FISH、Perturb-map）为在空间维度解析扰动响应开辟了新路径。

单细胞扰动技术的发展与数据积累使得数据驱动的扰动建模迅速发展。扰动建模的核心任务涵盖扰动效应解析、扰动响应预测、扰动组合预测及扰动生成与设计等方面。具体而言，扰动效应解析有助于揭示扰动对基因、基因模块到细胞水平的影响；扰动响应预测可以推测预测未观测扰动条件下的组学或表型响应；扰动组合预测推断基因或药物组合的协同或拮抗作用；扰动生成与设计通过优选和生成优化实验设计。

近年来，单细胞扰动建模工具呈现爆发式增长，推动研究范式由实验驱动向数据驱动转变。为应对多样化的建模需求，扰动建模方法不断演进。从早期的统计推断与线性模型，到引入机器学习与图神经网络实现复杂网络建模，再到近年来快速兴起的深度生成模型（如变分自编码器、最优传输模型、扩散模型）以及受到大语言模型启发的通用基础模型。计算方法的演化显著提升了扰动预测与设计的精度与泛化能力。这些方法为解析和预测复杂扰动效应、揭示基因调控网络与新药开发和疾病治疗策略提供了有力支持。

图 2 扰动建模方法发展时间线

文章系统梳理和总结了32种单细胞扰动技术（涵盖遗传扰动和化学扰动等）及54个包含多组学、多模态信息的数据集。数据除涵盖经典的Perturb-seq、CROP-seq等，也包括近年来出现的超大规模资源，如Mosaic平台产生的Tahoe-100M数据集（覆盖50种细胞系、1100多种小分子、逾1亿个单细胞表达谱），以及JUMP Cell Painting采集的超16亿张细胞形态图像。这些数据集不仅推动了方法开发与验证，也为跨研究团队的比较与基准测试奠定了基础。

尽管取得诸多进展，当前单细胞扰动建模仍面临的一系列关键挑战，存在包括数据标准化与评测体系尚不健全、数据扰动类型与细胞多样性不足、多模态融合能力仍较薄弱等问题。同时目前模型的实用性也存在挑战，限制了其从方法开发向研究实用甚至临床转化的推进。当前模型的泛化性与可解释性仍待提升，多模态、多时间点、组合扰动等高维任务在泛化能力与可解释性上仍有瓶颈。同时如何将预测结果转化为可执行的实验设计与临床策略，尚需跨学科合作与标准化建设。

文章认为未来该领域的发展将主要聚焦于四个方向：构建覆盖多细胞类型、扰动类型与时间维度的系统性扰动图谱；发展具备跨任务、跨模态迁移能力的通用扰动大模型；深度融合多模态扰动数据，实现从转录组到空间组学、蛋白组学的全景解析；探索虚拟细胞与数字孪生技术，模拟个体化的扰动响应，助力精准医疗。

单细胞扰动建模正成为衔接基础生物学与临床应用的重要纽带。它不仅能揭示生命系统在扰动下的精细调控规律，还为药物发现、个性化治疗和疾病干预提供了全新工具。正如文章所述：“未来，数据驱动的扰动建模将与实验技术深度融合，实现从机制解析到精准设计的全流程闭环，推动生命科学进入预测与干预并行的新阶段。”

中国科学院计算技术研究所赵屹研究员为本文通讯作者，中国科学院生物物理研究所陈润生院士在论文写作与构思中提供了重要指导。文章作者包括中国科学院计算技术研究所齐晓宁博士、赵连鹤博士后。相关研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金资助。

文章信息

齐晓宁，赵连鹤，陈润生，等. 单细胞扰动建模研究进展 (J/OL). 科学通报, 2025.

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-0682_cn.

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