中科院1区: 酸枣仁皂苷A调控线粒体依赖性凋亡通过YY1/PGC-1α信号参与对糖尿病肾病相关肾小管损伤的缓解

【写在前面】：本期推荐的是由徐州医科大学江苏省新药研究与临床药学重点实验室、徐州医科大学附属徐州东方医院药学部、徐州医科大学附属医院药学部等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示线粒体依赖性凋亡通过YY1/PGC-1α信号传导参与酸枣仁皂苷A对糖尿病肾病相关肾小管损伤的缓解。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Mitochondria-dependent apoptosis was involved in the alleviation of Jujuboside A on diabetic kidney disease-associated renal tubular injury via YY1/PGC-1α signaling

背景

肾小管损伤是糖尿病肾病（DKD）的重要病理变化，通过线粒体功能改善肾小管损伤也是DKD的重要治疗策略。我们之前的研究表明，从酸枣仁（SZS）中分离出的主要活性物质酸枣仁皂苷A（Ju A）可以恢复糖尿病小鼠的肾功能。然而，其对DKD的保护机制尚不清楚。

目的

探讨Ju A对DKD相关性肾小管损伤的影响及其机制。

方法

在高糖（HG）培养的HK-2细胞和db/db小鼠中检测了Ju A的抗凋亡作用及其对肾小管上皮细胞（RTEC）线粒体功能障碍的保护作用。随后，我们利用网络药理学分析、分子对接、萤光素酶检测、染色质免疫沉淀（ChIP）、阴阳1（YY1）过表达慢病毒载体和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活物-1α（PGC-1α）特异性激动剂ZLN005，来鉴定Ju A对DKD相关RTEC线粒体功能障碍的保护机制。

结果

Ju A抑制糖尿病小鼠RTEC凋亡，改善RTEC线粒体功能障碍，HG培养HK-2细胞。YY1是Ju A对抗DKD相关线粒体功能障碍的潜在靶点，Ju A诱导的YY1下调增加了PGC-1α启动子活性，导致HG处理的HK-2细胞线粒体功能恢复。YY1的肾小管特异性过表达通过阻断PGC-1α介导的RTEC线粒体功能的恢复，阻断了Ju A对糖尿病小鼠的肾脏保护作用。深入的机制研究表明，Ju A对DKD相关肾小管损伤的保护作用与通过YY1/PGC-1α信号传导恢复线粒体功能有关，从而通过灭活CytC介导的Caspase9/Caspase3信号传导抑制糖尿病状态下RTEC的凋亡。

结论

Ju A通过抑制线粒体依赖性凋亡，通过YY1/PGC-1α信号传导减轻DKD相关性肾小管损伤。

图文摘要

【前言】

肾小管间质占肾实质的90%以上，肾小管损伤是慢性肾病（CKD）的驱动力。糖尿病肾病（DKD）是CKD增长最快的原因之一。研究发现，与异常肾小球结构相比，肾小管结构的变化发生在早期DKD。在糖尿病（DM）状态下，肾小管上皮细胞（RTEC）受到代谢紊乱、炎症微环境和尿液成分变化的影响，导致肾小管损伤。随着DKD的发展，RTEC的损伤主要表现为细胞凋亡甚至坏死。凋亡诱导的RTEC缺失导致肾小球硬化和肾小管萎缩，这促进了DKD的发展。因此，抑制肾小管凋亡对于早期预防和治疗DKD非常重要。

随着研究和开发的深入，中医药已被广泛用于糖尿病及其并发症的独立或辅助治疗。同时，随着发展的不断深入，越来越多的中药活性成分被发现可以延缓DKD的发生和发展。酸枣仁皂苷A（Ju A）是从酸枣仁（SZS）中提取的最早的活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、镇静和催眠等药理作用。Ju A的所有这些药理活性都是代谢性疾病，特别是DKD的潜在治疗策略。Ju A的药效学研究发现，它改善了糖尿病小鼠的肾功能。然而，Ju A对抗DKD的确切机制尚不清楚。我们的最新研究表明，Ju A调节糖尿病小鼠的肝脏脂质代谢和氧化应激。众所周知，脂质代谢和氧化应激受到线粒体的严格调节，线粒体功能障碍可能会加速早期糖尿病肾病的发生。因此，我们推测RTEC的线粒体可能参与了Ju A对DKD的保护作用。

本研究旨在阐明Ju A对DKD RTEC线粒体功能的维持作用，并进一步探讨Ju A通过恢复线粒体功能对肾小管损伤的潜在保护机制。我们的研究结果表明，Ju A对肾小管损伤的保护作用与通过YY1/PGC-1α信号通路恢复线粒体功能有关，从而通过灭活CytC介导的Caspase9/Caspase3信号，抑制糖尿病状态下RTEC的凋亡。

【结果部分】

1.Ju A对HG培养的HK-2细胞凋亡的影响。

2.Ju A对糖尿病小鼠肾小管凋亡的影响。

3.Ju A对体内外肾小管线粒体功能的影响。

4.鉴定Ju A影响DKD相关线粒体功能障碍的核心靶点。

5.Ju A对YY1体内外表达的影响。

6.YY1过表达对Ju A治疗糖尿病小鼠线粒体功能和RTEC凋亡的影响。

7.YY1过表达对Ju A改善线粒体功能和凋亡的影响。

8.PGC-1α特异性激动剂ZLN005和YY1过表达对YY1/PGC-1α信号传导的影响。

9.PGC-1α特异性激动剂ZLN005和YY1过表达对线粒体功能和凋亡的影响。

10.示意图描绘了Ju A通过YY1/PGC-1α信号通路恢复线粒体功能，治疗DKD肾小管凋亡的可能机制。

【结论与讨论】

总之，我们的数据显示，Ju A对肾小管损伤的保护作用与通过YY1/PGC-1α信号传导恢复线粒体功能有关，从而通过灭活CytC介导的Caspase9/Caspase3信号传导抑制糖尿病状态下RTEC的凋亡（图10）。我们的研究不仅揭示了Ju-A作为DKD肾小管损伤潜在药理学策略的可能新机制，也为DKD肾管损伤的治疗进展提供了新的机会。

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