间皮瘤丨精准医疗，化疗抗血管免疫靶向治疗篇

全文概要

化疗

1.一线化疗：JMCH研究表明培美曲塞+顺铂中位生存期明显由于顺铂单药，NCCN及专家共识对于ⅢB-Ⅳ期以及不可切除的Ⅰ-ⅢA期患者，一线治疗优先推荐培美曲塞联合铂类。

2.二线化疗：一线化疗（不含培美曲塞）病情进展后培美曲塞组生存期明显由于对照最佳支持治疗（BSC）组。

3.二线化疗：一线培美曲塞联合铂类化疗进展后，二线伊立替康联合吉西他滨的组合疗法实现了超过 65%的相对较高疾病控制率，并且毒性表现较为可接受。

抗血管生成治疗

4.贝伐珠单抗：MAPS研究表明在培美曲塞联合顺铂治疗方案的基础上加入贝伐珠单抗，显著延长了恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期，但同时也带来了可预期的可控毒性反应

5.尼达尼布：LUME-Meso研究表明尼达尼布联合培美曲塞+铂类化疗对比单纯化疗组无进展生存期无显著差异。

6.雷莫芦单抗：RAMES研究表明雷莫芦单抗联合吉西他滨显著延长了一线标准化疗后的总体生存期，且安全性良好。

免疫治疗

7.纳武利尤单抗联合伊匹木单抗：CheckMate 743研究表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗在总体生存率方面比常规化疗有显著且具有临床意义的改善。

8.帕博利珠单抗：帕博利珠单抗与标准的铂类-培美曲塞化疗方案相结合是可耐受的，并且显著延长了患者的总体生存期。

靶向治疗

9.帕博利珠单抗联合仑伐替尼：一项单臂、单中心、二期研究表明，帕博利珠单抗与仑伐替尼在铂类-培美曲塞化疗后病情进展的胸膜间皮瘤患者中显示出良好的抗肿瘤效果，但伴有相当程度的毒性反应。

10.吉西他滨与甲磺酸伊马替尼：一项II期研究表明，对于经免疫组化（IHC）检测表达血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-β）和/或c-KIT的铂类-培美曲塞耐药的恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者，甲磺酸伊马替尼和吉西他滨（GEM）的联合治疗耐受性良好，但未显示出显著的无进展生存期（PFS）获益。

其他治疗

11.溶瘤病毒治疗：ONCOS-102 是一种表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤腺病毒，其联合培美曲塞和顺铂/卡铂在治疗恶性胸膜间皮瘤患者时耐受性良好。在注射的肿瘤中，ONCOS-102 促进了促炎环境的形成，包括 T 细胞浸润，这与患者在第 18 个月的生存情况有关。

12.ADC药物治疗：一项研究旨在评估抗体-药物偶联物anetumab ravtansine 与长春瑞滨在那些肿瘤无法切除、病情处于局部晚期或转移状态、且表达间皮素且在一线铂类-培美曲塞化疗后出现进展（或在该化疗方案基础上联合使用贝伐珠单抗）的患者中的疗效对比情况。结果表明anetumab ravtansine显示了可管理的安全性，但并不优于长春瑞滨。

化 疗

1.1一线化疗：JMCH研究[1]是迄今为止胸膜间皮瘤治疗领域最大样本的随机、多中心、Ⅲ期临床研究，以确定培美曲塞联合顺铂治疗是否能比单独使用顺铂带来更长的生存期。

共有456 名患者被分配：226 名接受培美曲塞联合顺铂治疗，222 名仅接受顺铂治疗，8 名未接受治疗。结果表明：培美曲塞联合顺铂组的中位生存期为 12.1 个月，而对照组为 9.3 个月（双侧对数秩检验 P = 0.020）。培美曲塞联合顺铂组患者的死亡风险比对照组低 23%。培美曲塞联合顺铂组的中位疾病进展时间显著更长：5.7 个月对比 3.9 个月（P = 0.001）。培美曲塞/顺铂组的缓解率为 41.3%，对照组为 16.7%（P < 0.0001）。

因此，与单独使用顺铂治疗相比，培美曲塞联合顺铂及维生素补充治疗可显著延长恶性胸膜间皮瘤患者的生存时间、无进展生存期和缓解率。基于此，培美曲塞是唯一被FDA批准的治疗MPM一线化疗药物，NCCN及专家共识对于ⅢB-Ⅳ期以及不可切除的Ⅰ-ⅢA期患者，一线治疗优先推荐培美曲塞联合铂类。

1.2 二线化疗一项入组243名患者的Ⅲ期临床研究中，受试者接受一线化疗(不含培美曲塞)病情进展后被随机分配入培美曲塞组(培美曲塞500mg／m2，21d为1周期)和对照最佳支持治疗(BSC)组，结果两组总生存无显著差异(9.7个月VS 8.4个月，P=0．74)；反应率(RR)方面，培美曲塞组更高(18.7％VS 1.7％，P<0.001)。

1.3二线化疗一项回顾性研究[2]评估接受伊立替康联合吉西他滨作为二线治疗的MPM 患者的疗效和安全性。对 2008 年 1 月至 2017 年 10 月期间确诊为不可切除恶性胸膜间皮瘤且在一线治疗中接受顺铂（或卡铂）联合培美曲塞或培美曲塞单药治疗后复发的 62 名患者进行了研究，这些患者接受了伊立替康联合吉西他滨的二线治疗。伊立替康（60 毫克/平方米）和吉西他滨（800 毫克/平方米）分别在第 1 天和第 8 天给药，每 3 周一次，包括 1 周的洗脱期。研究终点是疗效、生存期和毒性。患者的中位年龄为 65 岁（50-79），组织学上的恶性胸膜间皮瘤类型包括上皮样型（n = 48）、肉瘤样型（n = 6）、双相型（n = 6）和纤维增生型（n = 2）。有 1 名患者出现部分缓解，40 名患者病情稳定，21 名患者病情进展。疾病控制率为 66.1%，缓解率为 2.1%。此外，中位无进展生存期和总生存期分别为 5.7 个月和 11.3 个月。最常见的不良反应为中性粒细胞减少（32.2%）、食欲减退（16.1%）、恶心/腹泻（11.3%）和血小板减少/静脉炎（9.7%）。3 级不良反应包括中性粒细胞减少（12.9%）和血小板减少/静脉炎（2.1%）；但所有不良反应均通过对症治疗得以处理。尽管二线伊立替康联合吉西他滨的组合疗法并未显著缩小肿瘤，但其实现了超过 65%的相对较高疾病控制率，并且毒性表现较为可接受。因此，伊立替康联合吉西他滨的组合疗法可考虑用于恶性胸膜间皮瘤的治疗，同时考虑将其与免疫检查点抑制剂联合使用作为下一步的潜在方案。

抗血管生成治疗

2.1贝伐珠单抗一线治疗贝伐珠单抗用于新诊断的胸膜间皮瘤：一项贝伐珠单抗联合化疗（顺铂+培美曲塞）在间皮瘤中的随机、对照、开放标签、3 期试验（MAPS研究）[3]。从法国的73 家医院招募了年龄在 18 至 75 岁之间的患者，这些患者患有无法切除的恶性胸膜间皮瘤，此前未曾接受过化疗，ECOG评分为0-2 分，不适合进行根治性手术，预期生存期超过12周。将患者随机分配（1：1；根据组织学类型、患者身体状况评分（0-1 分 vs 2 分）、研究中心或吸烟状况（从未吸烟者 vs 吸烟者）等因素对患者进行分组，这些患者将接受培美曲塞+顺铂，联合或不联合贝伐珠单抗（15mg/kg），q3w 最多六周期，直至病情进展或出现毒性反应。主要结局指标是意向治疗人群的总生存期（OS）。

从2008 年 2 月 13 日至 2014 年 1 月 5 日，我们随机将 448 名患者分配到治疗组（223 人[50%]接受 PCB 治疗，225 人[50%]接受 PC 治疗）。使用 PCB 治疗的患者总生存期显著长于使用 PC 治疗的患者（中位生存期为 18.8 个月[95%CI 15.9-22.6]，而使用 PC 治疗的患者为16.1个月[14.0-17.9]；HR为 0.77[0.62 - 0.95]；p=0.0167）。总体而言，接受 PCB 治疗的 222 名患者中有 158 人（71%）和接受 PC 治疗的 224 名患者中有 139 人（62%）出现了 3 级至 4 级不良反应。我们注意到，使用 PCB 治疗的患者中 3 级或更高级别的高血压（222 人中的 51 人[23%]与 0 人相比）和血栓事件（222 人中的 13 人[6%]与 224 人中的 2 人[1%]相比）的发生率高于使用 PC 治疗的患者。

在培美曲塞联合顺铂治疗方案的基础上加入贝伐珠单抗，显著延长了恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期，但同时也带来了可预期的可控毒性反应，因此该疗法应被视为治疗该疾病的一种可行选择。

2.2尼达尼布一线治疗尼达尼布联合培美曲塞和顺铂用于未曾接受过化疗的晚期恶性胸膜间皮瘤患者的治疗（LUME-Meso）[4]：一项双盲、随机、安慰剂对照的3 期临床试验。这项双盲、随机、安慰剂对照的 3 期试验在全球 27 个国家的 120 家学术医疗中心和社区诊所进行。试验对象为未曾接受过化疗的、年龄在 18 岁及以上的、患有不可切除的上皮样恶性胸膜间皮瘤且 ECOG 体能状态为 0 - 1 的成年患者。这些患者通过独立验证的随机数字生成系统以 1：1 的比例被随机分配接受最多 6 个 21 天周期的培美曲塞（500 毫克/平方米）联合顺铂（75 毫克/平方米）治疗（在第 1 天），随后服用尼非达胺（200 毫克，每日两次）或匹配的安慰剂（在第 2 - 21 天）。在 6 个周期治疗后若无疾病进展，患者将在每个周期的第 1 - 21 天接受尼非达胺或安慰剂的维持治疗。主要终点是意向治疗人群中无进展生存期（由研究者根据 mRECIST 评估）。安全性评估对象为所有接受至少一次指定研究药物剂量的患者。在 2016 年 4 月 14 日至 2018 年 1 月 5 日期间，共对 541 名患者进行了筛查，其中 458 名患者被随机分配到尼达尼布组（n = 229）或安慰剂组（n = 229）。尼达尼布组的中位治疗持续时间为 5.3 个月（四分位距 2.8 - 7.3），而安慰剂组为 5.1 个月（2.7-7.8）。在发生 250 例事件后，尼达尼布组（中位生存期 6.8 个月 [95%CI 6.1-7.0]）与安慰剂组（7.0 个月 [6.7-7.2]）的无进展生存期无显著差异（HR 1.01 [95%CI 0.79-1.30]，p= 0.91）。在两个治疗组中，最常报告的 3 级或更严重的不良事件均为中性粒细胞减少症（尼达尼布组 73 例 [32%]，安慰剂组 54 例 [24%]）。严重不良事件在尼达尼布组中有 99 例（44%），在安慰剂组中有 89 例（39%）。在任何一组中至少发生 5%的严重不良事件均为肺栓塞（尼达尼布组 13 例 [6%]，安慰剂组 7 例 [3%]）。在 LUME-Meso 试验的第三阶段中，主要的无进展生存期指标未达成目标，第二阶段的研究结果也未得到证实。未发现任何意外的安全性问题。

2.3雷莫芦单抗二线治疗吉西他滨联合或不联合雷莫芦单抗作为恶性胸膜间皮瘤的二线治疗方案（RAMES）[5]：一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验。RAMES 是一项在意大利 26 家医院开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验。年龄在 18 岁及以上，ECOG评分 0-2分，并且经组织学证实的恶性胸膜间皮瘤在一线使用培美曲塞联合铂类药物治疗期间或之后出现进展。患者被随机分配（1：1）接受静脉注射吉西他滨 1000 毫克/平方米，每 3 周一次，于第 1 天和第 8 天给药，同时接受静脉注射安慰剂（吉西他滨加安慰剂组）或雷莫芦单抗 10 毫克/千克（吉西他滨加雷莫芦单抗组），每 3 周一次，直至肿瘤进展或出现不可接受的毒性反应。主要终点是总生存期。在 2016 年 12 月 22 日至 2018 年 7 月 30 日期间，纳入的 165 名患者中，有 161 名患者被正确分组并接受了吉西他滨联合安慰剂（n = 81）或吉西他滨联合雷莫芦单抗（n = 80）的治疗。中位随访时间为 21.9 个月，雷莫芦单抗组的总体生存期更长（HR 0.71，90%CI 0.59-0.85；p=0.028）。吉西他滨联合雷莫芦单抗组的中位总体生存期为 13.8 个月（90%CI 12.7 - 14.4），吉西他滨联合安慰剂组为 7.5 个月（6.9 - 8.9）。吉西他滨联合雷莫芦单抗组中有 35 名（44%）患者出现 3-4级治疗相关不良事件，吉西他滨联合安慰剂组中有 24 名（30%）患者出现此类不良事件。最常见的治疗相关 3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（吉西他滨联合雷莫芦单抗组16例[20%]，吉西他滨联合安慰剂组10例[12%]）和高血压（吉西他滨联合雷莫芦单抗组5例[6%]，吉西他滨联合安慰剂组无）。治疗相关的严重不良事件在吉西他滨联合雷莫芦单抗组中有 5 例（6%），在吉西他滨联合安慰剂组中有 4 例（5%）；最常见的不良反应是血栓栓塞（吉西他滨联合雷莫芦单抗组有 3 例[4%]出现此症状，而吉西他滨联合安慰剂组有 2 例[2%]）。没有出现与治疗相关的死亡病例。雷莫芦单抗联合吉西他滨显著延长了一线标准化疗后的总体生存期，且安全性良好。

免疫治疗

3.1双免治疗，CheckMate 743[6]是一项评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤的多中心、随机、开放标签的3 期临床试验。其在 21 个国家的 103 家医院开展。患有未经治疗的组织学确诊的不可切除恶性胸膜间皮瘤，且ECOG评分为 0 或 1。符合条件的参与者被随机分配（1：1）接受纳武利尤单抗（3mg/kg 每2周）联合伊匹木单抗（1mg/kg 每6周）治疗，最长 2 年，或接受铂类联合培美曲塞化疗（每3周一次，最多 6 个周期)。主要终点是所有随机分配接受治疗的参与者的总生存期，安全性评估对象为所有接受至少一剂研究治疗的参与者。在 2016 年 11 月 29 日至 2018 年 4 月 28 日期间，共有 605 名患者被随机分配接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（n = 303）或化疗（n = 302）。605 名参与者中有 467 人（77%）为男性，中位年龄为 69 岁。中位随访时间为 29.7个月，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著延长了总体生存期，与化疗相比（中位总体生存期 18.1 个月 [95%CI 16.8-21.4] 对比 14.1个月 [12.4-16.2]；风险比 0.74 [96.6% CI 0.60-0.91]；p= 0.0020）。2 年总体生存率在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组为 41%（95%CI 35.1-46.5），在化疗组为 27%（21.9-32.4）。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的 300 名患者中有 91 人（30%）报告了 3 级至 4 级治疗相关不良事件，接受化疗的 284 名患者中有 91 人（32%）报告了此类不良事件。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组有 3 例（1%）治疗相关死亡病例（肺炎、脑炎和心力衰竭），化疗组有 1 例（<1%）治疗相关死亡病例（骨髓抑制）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在总体生存率方面比常规化疗有显著且具有临床意义的改善，这为这种首创疗法的使用提供了支持。该疗法已于 2020 年 10 月在美国获批，用于治疗未经治疗的不可切除的恶性胸膜间皮瘤。

3.2 单免治疗帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗治疗加拿大、意大利和法国未接受过治疗的晚期胸膜间皮瘤患者：一项3 期、开放标签、随机对照试验[7]。在加拿大、意大利和法国的51 家医院开展了这项开放标签、国际性、随机化的 3 期临床试验。符合条件的受试者年龄需在 18 岁及以上，且此前未曾接受过治疗的晚期胸膜间皮瘤患者，其ECOG评分为 0 或 1。患者被随机分配（1：1）接受静脉化疗（顺铂或卡铂联合培美曲塞，每 3 周一次，最多 6 个周期），或在此基础上联合静脉注射帕博利珠单抗 200 毫克每 3 周一次（最多 2 年）。主要终点是所有随机分配患者的总体生存率；安全性则在所有接受至少一次研究治疗剂量的随机分配患者中进行评估。2017 年 1 月 31 日至 2020 年 9 月 4 日期间，共有 440 名患者被纳入研究并随机分配接受单独化疗（n = 218）或化疗联合帕博利珠单抗治疗（n = 222）。其中 333 名（76%）患者为男性，347 名（79%）为白人，中位年龄为 71 岁。在最终分析，中位随访时间为 16.2 个月，使用帕博利珠单抗治疗的患者总体生存期显著更长（帕博利珠单抗治疗的中位总体生存期为 17.3 个月[95% 14.4-21.3]，而单纯化疗的为 16.1个月[13.1-18.2]，死亡风险比为 0.79；95%CI 0.64-0.98，双侧p=0.0324）。帕博利珠单抗治疗组的 3 年总体生存率为 25%（95%CI 20-33%），而单纯化疗组为 17%（13-24%）。

OS及亚组分析

PFS及亚组分析

与研究治疗相关的3 级或 4 级不良事件在帕博利珠单抗组的 222 名患者中有 60 例（27%），在单纯化疗组的 211 名患者中有 32 例（15%）。因与一种或多种研究药物相关的严重不良事件而住院治疗的患者在帕博利珠单抗组的 222 名患者中有 40 例（18%），在单纯化疗组的 211 名患者中有 12 例（6%）。在帕博利珠单抗治疗组中有两名患者出现了与一种或多种药物相关的 5 级不良反应，在单纯化疗组中有一名患者出现了此类不良反应。

临床疗效

不良反应

对于患有晚期胸膜间皮瘤的患者而言，将帕博利珠单抗与标准的铂类-培美曲塞化疗方案相结合是可耐受的，并且显著延长了患者的总体生存期。这种治疗方案为之前未接受过治疗的晚期胸膜间皮瘤患者提供了一种新的治疗选择。

靶向治疗

4.1 免疫联合靶向治疗一项单臂、单中心、二期研究[8]中评估帕博利珠单抗与仑伐替尼在铂类-培美曲塞化疗后病情进展的胸膜间皮瘤患者中的临床疗效。符合条件的患者（年龄≥18 岁）为患有胸膜间皮瘤、ECOG评分为 0-1分、化疗后病情进展（此前未接受过免疫治疗）、且根据mRECIST 1.1标准有可测量病灶的患者。这些患者接受每3周一次 200 mg静脉注射帕博利珠单抗，以及口服仑伐替尼20mg qd治疗，最长持续 2 年或直至病情进展、出现不可接受的毒性反应或患者撤回同意。主要终点是由当地研究者根据 mRECIST 1.1 确定的客观缓解率。在 2021年3月5 日至2022年1月31日期间，共对 42 名患者进行了筛查，其中 38 名患者被纳入主要终点和安全性分析（中位年龄 71 岁，33 人 [87%] 为男性）。经过中位随访17.7个月，38 名患者中有 22 人（58%；95%CI 41-74）出现了客观缓解。独立审查显示，38 名患者中有 17 人（45%；95%CI 29-62）出现了客观缓解。严重的治疗相关不良事件发生在 10 名（26%）患者中，包括 1 例因心肌梗死导致的治疗相关死亡。最常见的治疗相关 3 级或更严重的不良事件是高血压（8 名患者 [21%]）以及厌食和淋巴细胞减少（均为 4 名患者 [11%]）。在 38 名患者中，有 29 名（76%）至少需要一次剂量减少或停止使用仑伐替尼治疗。帕博利珠单抗联合仑伐替尼在患有胸膜间皮瘤的患者中显示出良好的抗肿瘤效果，但伴有相当程度的毒性反应，与之前的研究结果相似。

4.2 化疗联合靶向治疗一项II期研究[9]，评估吉西他滨与甲磺酸伊马替尼联合治疗在接受培美曲塞化疗后进展的恶性胸膜间皮瘤患者中的疗效。吉西他滨（1000 mg/m(2)）在第3天和第10天给药；甲磺酸伊马替尼（400 mg）在21天周期的第1-5天和第8-12天口服。主要终点是3个月的无进展生存期（PFS）率。本研究遵循Simon的最佳两阶段设计。次要终点包括缓解率、缓解持续时间、毒性和总生存期（OS）。共有23名患者入组（ECOG评分0-1/2：9/13；1线治疗前/≥2线治疗前：10/13）。4名患者（17.4%）达到部分缓解，11名（47.8%）疾病稳定，疾病控制率为65.3%。中位随访34.5个月后，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为2.8个月和5.7个月。3个月PFS率为39.1%（9/23例患者）。17名（73.9%）患者发生全级药物相关不良事件。4名（17%）患者发生3级治疗相关不良事件。对于经免疫组化（IHC）检测表达血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-β）和/或c-KIT的铂类-培美曲塞耐药的恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者，甲磺酸伊马替尼和吉西他滨（GEM）的联合治疗耐受性良好，但未显示出显著的无进展生存期（PFS）获益。

其他治疗

5.1 溶瘤病毒治疗ONCOS-102 联合培美曲塞和铂类化疗治疗恶性胸膜间皮瘤：一项随机的 2 期研究[10]，旨在探究临床疗效及肿瘤微环境情况。ONCOS-102 是一种表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤腺病毒，它能够改变肿瘤微环境至具有免疫刺激作用的状态。在这一开放性、随机研究中，对于无法进行手术切除的恶性胸膜间皮瘤患者，他们接受了肿瘤内注射 ONCOS-102（在第 1、4、8、36、78 和 120 天分别注射 3×1011个病毒颗粒）以及培美曲塞联合顺铂/卡铂（从第22天开始）的治疗，或者仅接受培美曲塞联合顺铂/卡铂的治疗。主要终点是安全性。还评估了总体生存率（OS）、无进展生存率、客观缓解率以及肿瘤免疫激活情况（基线和第 36 天的活检）。

总共纳入了31 名患者（安全预试验组：n=6，随机试验组：n=25）。在 ONCOS-102 组（n=20）和单纯化疗组（n=11）中，贫血（15.0% 和 27.3%）和中性粒细胞减少症（40.0% 和 45.5%）是最常见的≥3 级不良事件（AE）。没有患者因不良事件而停止使用 ONCOS-102。未观察到疗效指标的统计学显著差异。在未接受过化疗的患者中（n=17），与单纯化疗相比，使用 ONCOS-102 时总生存期（OS）有数值上的改善（30 个月的 OS 率 34.1% 对 0；中位 OS 20.3 个月 对 13.5 个月）。在第 36 天时，与对照组相比，ONCOS-102 显示出更高的 T 细胞浸润和免疫相关基因表达。在 ONCOS-102 组中，肿瘤微环境中的显著免疫激活与 18 个月时的生存率相关。

ONCOS-102 联合培美曲塞和顺铂/卡铂在治疗恶性胸膜间皮瘤患者时耐受性良好。在注射的肿瘤中，ONCOS-102 促进了促炎环境的形成，包括 T 细胞浸润，这与患者在第 18 个月的生存情况有关。

5.2 ADC药物治疗一项研究旨在评估抗体-药物偶联物anetumab ravtansine 与长春瑞滨在那些肿瘤无法切除、病情处于局部晚期或转移状态、且表达间皮素且在一线铂类-培美曲塞化疗后出现进展（或在该化疗方案基础上联合使用贝伐珠单抗）的患者中的疗效对比情况。在这一项 2 期、随机、开放标签的研究中，研究在 14 个国家的 76 家医院进行，招募了年龄在 18 岁及以上的患有不可切除的局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤的成年人，ECOG评分为0-1分，并且在一线铂类-培美曲塞化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）后病情已恶化。研究参与者将接受预先筛选，以检测是否存在mesothelin过度表达（定义为通过免疫组织化学检测，在至少 30% 的存活肿瘤细胞中，mesothelin 膜染色强度达到 2+ 或 3+ 级）；然后随机分配（比例为 2：1）接受静脉注射anetumab ravtansine（在每个21 天周期的第 1 天给予 6.5 毫克/千克）或静脉注射长春瑞滨（每周一次，剂量为 30 毫克/平方米），直至疾病进展、出现毒性反应或死亡。主要终点是根据盲法中心放射学审查评估的无进展生存期，该评估针对意向治疗人群进行，安全性则在所有接受任何研究治疗的参与者中进行评估。在 2015 年 12 月 3 日至 2017 年 5 月 31 日期间，共有 589 名患者被纳入研究，其中 248 名表达间皮素的患者被随机分配到两个治疗组中（166 名患者被随机分配接受anetumab ravtansine治疗，82名患者被随机分配接受长春瑞滨治疗）。在166名接受anetumab ravtansine治疗的患者中，105名（63%）出现了疾病进展或死亡（中位随访时间为4.0个月[四分位距1.4-5.5]），而在82名接受长春瑞滨治疗的患者中，43名（52%）出现了疾病进展或死亡（中位无进展生存期为4.3个月[95%CI 4.1-5.2]对比4.5个月[4.1-5.8]；HR 1.22 [0.85 -1.74]；log-rank p=0.86）。最常见的3级或更严重的不良事件包括中性粒细胞减少（anetumab ravtansine组163名患者中有1名[1%]对比长春瑞滨组72名患者中有28名[39%]）、肺炎（anetumab ravtansine组7名[4%]对比长春瑞滨组5名[7%]）、中性粒细胞计数下降（anetumab ravtansine组2名[1%]对比长春瑞滨组12名[17%]）和呼吸困难（anetumab ravtansine组9名[6%]对比长春瑞滨组3名[4%]）。12名（7%）接受anetumab ravtansine治疗的患者和11名（15%）接受长春瑞滨治疗的患者发生了严重的药物相关治疗出现的不良事件。10名（6%）接受anetumab ravtansine治疗的患者出现了治疗相关的死亡：肺炎（3名[2%]）、呼吸困难（2名[1%]）、败血症（2名[1%]）、心房颤动（1名[1%]）、身体衰竭（1名[1%]）、肝功能衰竭（1名[1%]）、间皮瘤（1名[1%]）和肾衰竭（1名[1%]；一名患者发生了3个事件）。长春瑞滨组有1名（1%）患者出现了治疗相关的死亡（肺炎）。anetumab ravtansine显示了可管理的安全性，但并不优于长春瑞滨。需要进一步的研究来确定复发性间皮素表达恶性胸膜间皮瘤的活性治疗方案。

参考文献

[1]Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003. 21(14): 2636-44.

[2]Koda Y, Kuribayashi K, Doi H, et al. Irinotecan and Gemcitabine as Second-Line Treatment in Patients with Malignant Pleural Mesothelioma following Platinum plus Pemetrexed Chemotherapy: A Retrospective Study. Oncology. 2021. 99(3): 161-168.

[3]Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016. 387(10026): 1405-1414.

[4]Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, et al. Nintedanib in combination with pemetrexed and cisplatin for chemotherapy-naive patients with advanced malignant pleural mesothelioma (LUME-Meso): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019. 7(7): 569-580.

[5]Pinto C, Zucali PA, Pagano M, et al. Gemcitabine with or without ramucirumab as second-line treatment for malignant pleural mesothelioma (RAMES): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021. 22(10): 1438-1447.

[6]Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021. 397(10272): 375-386.

[7]Chu Q, Perrone F, Greillier L, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2023. 402(10419): 2295-2306.

[8]Douma LH, Lalezari F, van der Noort V, et al. Pembrolizumab plus lenvatinib in second-line and third-line patients with pleural mesothelioma (PEMMELA): a single-arm phase 2 study. Lancet Oncol. 2023. 24(11): 1219-1228.

[9]Zucali PA, Perrino M, De Vincenzo F, et al. A phase II study of the combination of gemcitabine and imatinib mesylate in pemetrexed-pretreated patients with malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer. 2020. 142: 132-137.

[10]Ponce S, Cedrés S, Ricordel C, et al. ONCOS-102 plus pemetrexed and platinum chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: a randomized phase 2 study investigating clinical outcomes and the tumor microenvironment. J Immunother Cancer. 2023. 11(9): e007552.

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