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Vol.01

-TL1A/DR3/DcR3系统的分子构成-

TL1A/DR3/DcR3系统是由配体、功能性受体及诱饵受体组成的严密调控细胞因子网络，三者均属于肿瘤坏死因子(TNF)超家族或肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，在免疫调节及炎症反应中发挥核心作用，其分子特性及功能分工如下：

配体：TL1A

◆基本分子信息

①发现与分类：TL1A(肿瘤坏死因子样细胞因子1A)属于TNF超家族(TNFSF)成员，2002年由Migone等首次发现。人类编码TL1A的TNFSF15基因位于9q32染色体，该基因同时编码TL1(又称血管内皮生长抑制因子/VEGI)。

②基因与蛋白结构：TL1A由TNFSF15基因的4个外显子完整翻译而成，为全长变体产物(含251个氨基酸)，属于II型跨膜蛋白，包含胞质域、跨膜域和胞外域三个结构域。胞外域呈现TNF家族典型的“果冻卷”折叠结构，通过肿瘤坏死因子同源结构域(THD)自组装形成稳定三聚体，与TNF(24.6%)、FasL(22.9%)、LTα(22.2%)等TNFSF成员存在序列同源性。

③亚型与生成：存在两种功能完整的亚型，分别是膜结合型(mTL1A)和可溶性(sTL1A)。其中，sTL1A由基质金属蛋白酶对mTL1A进行选择性剪接或TNF-α转换酶(TACE)切割后生成，两种亚型均可通过结合受体发挥生物学效应。

④基因剪接变体：人类TL1A存在三种mRNA剪接异构体，分别为VEGI-251、VEGI-192和VEGI-174，这些异构体由TNFSF15基因的不同外显子组合形成，但目前尚未明确它们在功能上是否存在显著差异，相关机制仍需进一步研究。

◆表达特征

①正常表达：在正常状态下，TL1A在人肺1型(AT1)、2型(AT2)肺泡上皮细胞及气道基底细胞中组成性表达。此外，在肠道上皮细胞、内皮细胞中也存在基础表达，而在脾、胸腺等淋巴器官中仅低水平表达。

②炎症表达：在炎症状态下，树突状细胞(DCs)和巨噬细胞受TLR4、TLR11或FcγR激活后，TL1A的表达不再局限于内皮细胞，黏膜中的巨噬细胞、淋巴细胞(包括浸润的浆细胞)、树突状细胞等多种细胞均会上调表达TL1A，且其表达水平与疾病严重程度相关。

◆表达调控因素

炎症状态下TL1A的表达上调受多种因素调控，包括：

①细胞因子刺激：TNF-α、IL-1等促炎细胞因子可诱导内皮细胞、上皮细胞表达TL1A；

②免疫复合物激活：免疫复合物通过Fcγ受体(FcγR)刺激单核细胞及DCs，促进TL1A的mRNA转录及蛋白分泌；

③微生物信号：IBD相关肠道菌群可激活小鼠单核细胞分泌TL1A，脂多糖(LPS)可快速诱导小鼠DCs的TL1AmRNA表达。

图1 TL1A/DR3/DcR3系统的特性

功能性受体：DR3

◆基本分子信息

①发现与分类：DR3(死亡结构域受体3)属于TNFR超家族(TNFRSF)成员，早于TL1A被发现(1996年)。人类编码DR3的TNFSF25基因位于1p36.3染色体，目前已证实TL1A是其唯一功能性配体。

②基因与蛋白结构：DR3是由417个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，含4个半胱氨酸残基、2个潜在N-连接糖基化位点、跨膜域及带死亡结构域(DD)的胞质域。在TNFR超家族中，DR3与TNFR1的序列同源性最高。

◆表达与功能调控

①表达分布：主要表达于淋巴系细胞，尤其是活化的淋巴细胞(如CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK-T细胞、NK细胞、B细胞、浆细胞)，同时在淋巴丰富器官(脾、胸腺、结肠)中高表达，此外在血管内皮细胞、成骨细胞中也有表达报道。但在炎症状态下，DR3则优先定位于活化的CD4+和CD8+淋巴细胞，部分特定细胞亚群(如CD4+CD161+T细胞)表达DR3并在TL1A刺激下分泌促炎因子。

②剪接变体与功能差异：存在多种剪接变体，其中仅全长DR3-1亚型同时具备跨膜域和死亡结构域，具有完整信号传递功能。未活化的B细胞和T细胞主要表达非DR3-1变体，可产生可溶性DR3，保护未活化淋巴细胞免受凋亡。当T细胞活化时，选择性剪接模式改变，膜结合型DR3-1亚型表达占主导，使活化淋巴细胞具备响应TL1A的能力。

诱饵受体：DcR3

◆基本分子信息

①发现与分类：DcR3(诱饵受体3)属于TNFR超家族成员，人类编码DR3的TNFRSF6B基因位于20q13.3染色体，因缺乏跨膜域，仅以可溶性蛋白形式存在，无信号传递功能，通过“诱饵”和“非诱饵”作用调控细胞功能。可竞争性结合TL1A，抑制TL1A与DR3结合，减少淋巴细胞活化和促炎细胞因子产生，发挥负向调控作用。

②序列与结合特性：与骨保护素(OPG)序列同源性较高，除TL1A外，还可结合Fas配体(FasL/TNFSF6)、LIGHT(TNFSF14)，通过抑制这些配体与功能性受体结合，阻断下游信号级联反应，发挥免疫调节作用，抑制凋亡、减轻炎症。

◆表达与功能特点

①物种差异：小鼠体内不表达DcR3，这一物种特异性导致相关功能研究主要依赖人类细胞及疾病模型。

②表达与功能关联：在多种肿瘤中高表达，通过发挥抗凋亡信号促进肿瘤进展，因此其研究最初集中于肿瘤领域。在IBD等炎症性疾病中，DcR3在炎症病灶处表达升高，推测其可能是对TL1A等促炎配体升高的代偿性机制，但由于其抗凋亡功能，可能同时增强黏膜效应淋巴细胞的存活能力，反而加重炎症或促进纤维化。

信号通路

TL1A与DR3结合后，可启动两条截然不同的信号通路，具体走向取决于细胞类型及微环境：

◆促炎与增殖通路：sTL1A结合DR3后，DR3的死亡结构域与胞质中衔接蛋白TRADD结合，招募TRAF2和RIP1，激活MAPKs(ERK、p38、JNK)、NF-κB及PI3K等信号，调控促炎基因表达，促进细胞因子(如IFN-γ、IL-17)分泌及细胞增殖，参与免疫相关疾病发生。

图2 sTL1A和DR3相互作用的细胞内效应

◆凋亡与坏死通路：TRADD与FADD、RIP3结合，激活caspase-8，进而激活下游caspase-3/7，诱导细胞凋亡。若caspase-8活性受抑，FADD、RIP3、RIP1与MLKL形成“坏死小体”复合物，MLKL寡聚化并转移至细胞膜，引发坏死性凋亡(伴随强烈炎症)。此外，NF-κB可诱导细胞凋亡抑制蛋白(c-IAP)，负反馈抑制细胞凋亡。

图3 由TL1A/DR3/DcR3引发的信号转导

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-TL1A的生物学功能(免疫调控作用)-

对固有免疫的调控

◆单核吞噬细胞：小鼠和人肠道固有层的单核吞噬细胞受免疫复合物刺激后可分泌表达TL1A，增强T细胞应答，而过表达TL1A的巨噬细胞会促进TNF和IL-1β分泌。在克罗恩病(CD)患者肠道固有层巨噬细胞中可检测到TL1A。

◆树突状细胞(DCs)：TL1A可激活DCs并促进其迁移，加剧炎症疾病发展。而DcR3能直接调控DCs分化成熟，进而影响T细胞分化功能。

◆自然杀伤细胞(NK细胞)：TL1A与DR3结合，协同IL-12和IL-18促进NK细胞产生IFN-γ，增强NK细胞浸润、抗肿瘤应答及对靶细胞的细胞毒性。在抗原诱导关节炎(AIA)小鼠模型中，DR3处理可增加中性粒细胞增殖，释放CXCL1、MMP-9，导致早期软骨损伤。

◆固有淋巴细胞(ILCs)：人及小鼠ILCs高表达DR3，受TL1A刺激后IL-25、IL-33等细胞因子分泌增加。

①ILC3：肠道黏膜中的ILC3(RORγt+)高表达DR3，TL1A与IL-23、IL-1β协同促进ILC3增殖，产生IL-22和GM-CSF，维持肠道免疫屏障，该过程受菌群信号调控。抗生素诱导菌群失调小鼠的DC和巨噬细胞TL1A表达降低，ILC3数量减少，口服耐受受损，加剧肠道炎症。

②ILC2：ILC2高表达DR3，TL1A可独立于IL-25、IL-33促进其增殖、存活和功能，在抗肠道蠕虫感染中发挥作用。在人及小鼠过敏性肺炎中，TL1A作为上皮警报素与IL-33协同诱导ILC2产生IL-9，增强致病性。

图4 TL1A在免疫细胞中的作用

对适应性免疫的调控

◆T细胞活化与增殖：TL1A表达于抗原提呈细胞(APCs)，DR3表达于活化T细胞，二者结合形成共刺激信号，通过T细胞活化时TNFRSF25-mRNA的选择性剪接，使膜结合型DR3占优，增强T细胞对TL1A的响应，形成适应性免疫自我放大环路。

◆效应T细胞亚型调控：

①Th1细胞：TL1A与IL-12、IL-18协同诱导IFN-γ和TNF-α分泌，增强Th1免疫应答。TL1A基因缺陷小鼠CD4+IFN-γ+T细胞数量显著减少，TL1A/DR3通路激活则提升慢性回肠炎模型小鼠Th1细胞因子水平。

②Th17细胞：Th17细胞DR3表达水平高于Th1、Th2细胞，但其作用具有两面性：一方面，人类CD4+T细胞和小鼠脾细胞中，DR3信号可抑制Th17细胞生成。另一方面，TL1A可促进Th17细胞分化和增殖，参与类风湿关节炎(RA)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)等疾病。TL1A缺陷小鼠Th17细胞增殖减少，EAE病理减轻。

③Th2细胞：DR3信号非特异性刺激淋巴细胞，加剧Th2介导的免疫病理，诱导肠道黏膜产生高水平IL-5、IL-13，加重SAMP小鼠回肠炎。在过敏性炎症小鼠模型中，DR3通路激活的Th2细胞高分泌IL-13，会出现IL-13依赖性肠道炎症病变，参与哮喘等过敏性疾病。

④Th9细胞：TL1A上调TGF-β和IL-4表达，通过IL-2和STAT5依赖机制促进Th9细胞分化和IL-9分泌，参与炎症性肠病(IBD)和过敏性肺病发病。TL1A过表达的转基因小鼠及溃疡性结肠炎(UC)患者中，Th9细胞分化及IL-9、TGF-β、IL-4表达增强。

⑤调节性T细胞(Tregs)：TL1A/DR3轴激活可促进Treg细胞扩增和活化，抑制过度免疫激活。但也有研究表明，TL1A可能直接或间接减弱Treg细胞的抑制功能，可能给药物疗效和安全性带来不确定性。

表1 通过TL1A/DR3/DcR3通路调节对Tregs的治疗方法

◆影响B细胞功能：浆细胞是TL1A的直接作用靶点，可促进浆细胞存活和抗体产生，增强CIA小鼠致病性抗体生成。同时，抑制B细胞增殖，帮助效应B细胞维持免疫稳态，在体液免疫中发挥调节作用。

图5 TL1A/DR3/DcR3系统在细胞群中具有关键作用

表2 TL1A与不同刺激在免疫细胞激活上的协同作用

对黏膜稳态的作用

◆肠道上皮细胞(IEC)功能调控：DR3在人及小鼠IEC中均有表达，DR3缺陷(Tnfrsf25-/-)小鼠在稳态下IEC增殖异常，紧密连接蛋白(claudin-1、zonula-occludens-1)重排，肠道通透性增加。DSS诱导损伤后，DR3缺陷小鼠组织修复受损，细菌易位增加，炎症更严重，上皮特异性DR3缺失小鼠也出现类似表型，表明TL1A/DR3对IEC有直接调控作用。

◆Treg与炎症修复：TL1A或DR3缺陷小鼠在DSS诱导下结肠炎更严重，其肠道黏膜中CD4+CD25+Foxp3+Treg数量不足，导致Th17型促炎反应占优，说明完整的TL1A/DR3信号对急性肠道损伤后的修复至关重要。

◆抗菌防御：单核细胞和DCs受肠道病原体或菌群刺激后，可通过NF-kB和p38-MAPK通路上调TL1A表达。TL1A/DR3结合有助于巨噬细胞通过模式识别受体(PRR)高效摄取和清除细菌，且受TNFSF15基因型影响。该信号通路在小鼠抵抗沙门氏菌、巨细胞病毒及胞内细菌感染中发挥保护作用。

图6 TL1A/DR3/DcR3作为稳态和炎症粘膜途径的主要调节因子

对肠道纤维化的介导

◆直接激活成纤维细胞：人肠道黏膜下肌成纤维细胞(SEMFs)高表达TL1A和DR3，IL-1α、TNF等IBD相关促炎因子及CD患者黏膜培养上清可诱导SEMFs上调其表达。TL1A通过DR3激活RhoGTP酶依赖机制，促进胶原合成、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达及成纤维细胞迁移，且IL-31受体α(IL-31Ra)的上调会增强成纤维细胞对促纤维化细胞因子的敏感性。人肺成纤维细胞也表达DR3，TL1A可刺激其增殖并产生胶原和骨膜蛋白，提示TL1A/DR3可能是跨黏膜系统的通用纤维化机制。

◆上皮-间质转化(EMT)：TL1A诱导小鼠结肠上皮细胞发生EMT，使上皮标志物(如E-钙黏蛋白)丢失，获得间质标志物(如Fsp1、α-SMA)，促进纤维化进程。

◆肠道菌群协同作用：无菌TL1A过表达小鼠仅在定植特定菌群(如链球菌、乳杆菌)后才出现明显胶原沉积，提示菌群信号是TL1A介导纤维化的必要条件，特定菌株可通过上调α-SMA和I型胶原激活成纤维细胞。

图7 TL1A驱动肠道炎症和纤维化的发病机制

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-抗TL1A/DR3的临床转化-

图8 抗TL1A/DR3/DcR3治疗开发的时间表

表3 抗TL1A mAbs对临床前疾病模型的影响

表4 目前正在临床试验中研究针对TL1A的生物制剂

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-TL1A与炎症性自身免疫病的关联-

表5 TL1A在炎症性自身免疫性疾病中的表达

炎症性肠病(IBD)

◆发病机制：TL1A通过TGF-β/Smad3通路影响IBD患者上皮-间质转化(EMT)，引发结肠纤维化和炎症。通过MLCK/p-MLC通路和LPS介导的MyD88/TRAF6通路，增加TNF-α诱导的Caco-2细胞屏障通透性，降低紧密连接蛋白功能，破坏肠黏膜屏障；诱导TNF-α等促炎细胞因子表达，加剧肠道炎症，TL1A过表达的DSS诱导结肠炎小鼠肠道炎症更严重，细菌易位增加。

◆炎症调控：IBD患者(克罗恩病CD、溃疡性结肠炎UC)炎症肠黏膜中TL1A及DR3表达显著升高，非炎症区域表达介于健康人与炎症区域之间。TL1A激活肠道固有层中的T细胞(Th1、Th17)、ILCs等，促进IFN-γ、IL-17等促炎因子分泌，加剧黏膜炎症；同时调控Treg功能，影响免疫平衡。

◆肠道纤维化：激活肠道黏膜下肌成纤维细胞(SEMFs)，促进其增殖及胶原合成，参与CD患者肠道狭窄的形成；TL1A介导的纤维化依赖肠道菌群，无菌小鼠TL1A过表达仅在定植特定菌群后才引发显著纤维化。

◆系统表达特征与IBD的关联

①表达水平异常：IBD患者(克罗恩病CD、溃疡性结肠炎UC)炎症肠黏膜及全身循环中，TL1A/DR3/DcR3系统显著上调。健康人肠道组织中几乎无TL1A-mRNA，而CD或UC患者炎症区域TL1A表达显著升高，非炎症区域表达介于健康人与炎症区域之间。DR3蛋白在炎症区域的表达模式与TL1A一致，且通过流式细胞术验证，CD/UC患者肠道固有层淋巴细胞中DR3表达显著高于健康对照。

②基因多态性影响：全基因组关联研究(GWAS)发现，TNFSF15(编码TL1A)和TNFRSF6B(编码诱饵受体DcR3)基因存在多态性，部分为IBD保护因素，部分为风险因素，且存在种族差异(如东亚人群CD风险与TNFSF15的rs4979462相关)。英国人群中IBD保护等位基因A(rs6478109)与tnfsf15基因表达增加相关，中国汉族人群中rs10114470多态性是IBD易感位点；rs6478109多态性影响抗TNF抗体治疗长期疗效，是手术的独立影响因素。

◆临床证据：抗TL1A单克隆抗体(如tulisokibart)在II期临床试验中，可诱导中重度UC患者临床缓解，降低粪便钙卫蛋白等炎症标志物，改善内镜及组织学指标。

表6 抗TL1A mAbs治疗IBD的临床试验

类风湿关节炎(RA)

◆发病机制：TL1A通过激活RORc，增强IL-6和TGF-β诱导的Th17细胞分化，Th17产生的IL-17延长RA-FLSs和生发中心免疫细胞存活，FLSs分泌炎症因子和基质降解分子，引发软骨降解和关节损伤；DR3依赖的TL1A在RANK-L和M-CSF存在时，促进RA患者和小鼠模型中破骨细胞形成，加剧骨病变。

◆动物模型：胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中，阻断TL1A可使疾病严重程度降低60%，减少滑膜炎症和骨损伤。

◆临床证据：RA患者滑膜液、血清及炎症关节组织中TL1A水平水平高于健康人，且与类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(抗-CCP)表达及疾病活动度相关；中国人群中TL1A基因SNP(rs3810936、rs7848647)与RA易感性相关，rs7848647的CC基因型会升高TL1A水平，与RF表达相关；TL1A刺激可上调RA-FLSs增殖相关基因(如SYNE1、FCRL2等)表达；RA患者血清TL1A水平升高与动脉粥样硬化斑块进展相关，增加心血管疾病风险。

◆动物实验：抗TL1A抗体可通过阻断TL1A/DR3信号通路，降低CIA小鼠关节评分，缓解临床炎症；TL1A基因敲除小鼠CIA临床症状改善，滑膜增生和软骨侵蚀减轻，炎症细胞浸润及致病性抗原产生减少。

银屑病

◆发病机制：TL1A在银屑病皮损中高表达，尤其在浸润性炎症细胞、角质形成细胞和血管细胞中。TL1A通过激活Th17细胞及MAIT细胞，促进IL-17分泌，诱导G-CSF和CCL20，招募中性粒细胞至受损关节，加剧表皮过度增殖及炎症浸润，引发早期炎症，还可促进破骨细胞形成，导致骨损伤。

◆参与银屑病关节炎发展：咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病样小鼠模型中，TL1A表达升高，通过增加T细胞、中性粒细胞和DCs数量，上调IL-17和IFN-γ，加剧银屑病表型。TL1A与IL-23协同刺激银屑病患者PBMCs分泌IL-17，加重病情。

◆临床证据：银屑病患者TL1A和DR3蛋白及mRNA水平高于健康人，治疗后均下降。匈牙利人群中TL1A基因rs6478109多态性与银屑病易感性相关，单倍AGTAA(rs3810936(A)+rs6478108(G)+rs6478109(T)+rs7848647(A)+rs7869487(A))可能具有保护作用。

原发性胆汁性胆管炎(PBC)

◆发病机制：TL1A主要表达于PBC患者肝脏的胆管上皮细胞、血管细胞和浸润性单核细胞。小鼠模型中，TL1A可能通过招募巨噬细胞、促进促炎细胞因子分泌，加剧肝纤维化。

◆临床证据：PBC患者血清TL1A水平显著高于健康人，经熊去氧胆酸(UDCA)治疗后下降。日本和中国汉族人群中TL1A基因rs4979462多态性是PBC易感位点。

其他系统性炎症疾病

◆系统性红斑狼疮(SLE)：SLE患者血浆TL1A表达升高，且与疾病活动度评分正相关。荟萃分析显示，TL1A基因多态性(rs3810936、rs7848647)可能与SLE易感性相关，但相关研究较少，需进一步验证。

◆强直性脊柱炎(AS)：AS患者(未接受抗TNF治疗)血清可溶性TL1A水平显著高于健康人群，其水平与疾病活动度评分正相关，提示其既是AS的潜在生物标志物，也是致病驱动因子。中国汉族人群中TL1A基因rs3810936TT基因型与AS发病风险相关。

◆实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)：疾病活动期DR3和TL1A表达升高，TL1A可促进CD4+T细胞分泌IL-17，参与眼部自身免疫的IL-17依赖通路。

◆肠易激综合征(IBS)：部分研究提示TL1A可能参与IBS患者的肠道敏感性及低度炎症，但相关证据仍有限，需进一步探索。

表7 TNFSF15基因多态性与炎症性自身免疫性疾病易感性的关系

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-TL1A在其他疾病中的介导作用-

肿瘤相关疾病

◆结直肠癌(CRC)：TL1A通过调控TGF-β/Smad3信号通路，促进CRC细胞上皮-间质转化(EMT)，增强细胞迁移和侵袭能力。体外实验显示，敲低TL1A可抑制CRC细胞增殖和转移潜能，改变E-钙黏蛋白、波形蛋白等EMT标志物表达。

代谢与心血管疾病

◆肥胖：TL1A通过旁分泌环路破坏脂肪组织稳态，抑制脂肪细胞胰岛素信号，促进巨噬细胞脂质堆积，加剧代谢紊乱。

◆糖尿病视网膜病变：疾病早期TL1A表达降低，晚期显著升高，可能通过拮抗血管内皮生长因子(VEGF)抑制新生血管形成，但高VEGF水平可能掩盖其保护作用。

◆动脉粥样硬化：RA患者血清TL1A水平与颈动脉粥样硬化斑块进展正相关。低TL1A、无DcR3的人群3.5年内新发颈动脉斑块较少；但apoE缺陷小鼠模型中，TL1A可通过调节血管平滑肌细胞行为抑制病变形成，提示其作用具有组织特异性。

呼吸系统疾病

◆嗜酸性哮喘

①炎症启动与放大：过敏原、病毒感染等刺激支气管上皮细胞释放TL1A，TL1A与IL-33协同激活ILC2s，诱导IL-5、IL-13分泌，招募嗜酸性粒细胞，引发T2型炎症。促进Th9细胞分化及IL-9分泌，增强气道炎症致病性；对Th17细胞的调控可能参与非T2型哮喘(中性粒细胞性哮喘)。

②气道重塑：激活肺成纤维细胞，促进胶原沉积及气道平滑肌细胞增生，导致气道壁增厚、顺应性下降。并诱导杯状细胞黏液分泌(通过IL-13介导)，加剧气道黏液堵塞，尤其在重症哮喘中显著。

③临床关联：哮喘患者诱导痰及支气管肺泡灌洗液(BALF)中TL1A水平高于健康人，且与疾病严重程度、气道高反应性正相关。TL1A基因多态性(如TNFSF15变异)与儿童哮喘易感性相关。

◆慢性阻塞性肺疾病(COPD)：TL1A可能参与COPD患者的气道炎症及黏液高分泌，但其具体作用机制及临床关联仍需进一步验证。

◆肺纤维化：TL1A通过激活成纤维细胞及巨噬细胞，促进胶原沉积，在特发性肺纤维化(IPF)等疾病中可能发挥致病作用。

图9 TL1A/DR3/DcR3研究的未来展望

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