2025 CUA | 牛远杰教授：深耕前列腺癌临床转化研究，探索DnaK佐剂疫苗与综合免疫治疗新策略

前言

中华医学会第三十二届泌尿外科学术会议（CUA2025）于2025年09月04-07日在大连市召开。本次会议围绕国内外泌尿外科领域的最新进展，开展主旨报告、专题研讨、论文交流、壁报展示等多种形式的学术交流。会议将突出基础与临床结合、交流与培训并举、多学科交叉融合的特点，全力打造内容丰富、形式多样的一流学术平台。医脉通特邀天津医科大学总医院牛远杰教授就前列腺癌疫苗临床应用前景、综合免疫治疗策略及未来研究方向进行深入解读与展望。

医脉通：您在大会上汇报的‘从训练免疫到适应性免疫：DnaK 佐剂疫苗重塑前列腺癌免疫微环境的机制与临床前景’研究引起了广泛关注。能否请您简要介绍一下这项研究的核心发现和创新点？

牛远杰 教授

天津医科大学总医院

我们研究团队目前主要致力于临床转化研究，其中一项重要转化成果聚焦于前列腺癌疫苗的开发。目前该领域涵盖多种疫苗类型，包括病毒载体疫苗、多肽疫苗以及基因疫苗（如DNA疫苗与mRNA疫苗）等，各类疫苗分别处于基础研究、临床前或临床研究的不同阶段。我们团队在持续开展多肽疫苗研发的同时，也正积极推进mRNA疫苗在前列腺癌治疗中的研究探索。

总体而言，前列腺癌疫苗的疗效受多种因素影响，需综合考量疫苗类型、抗原选择、佐剂应用及患者免疫状态等因素。在前列腺癌疫苗设计中，除了特异性抗原的筛选至关重要之外，佐剂的优化与选择同样具有关键意义。新型佐剂能够有效增强疫苗的免疫原性，显著提升特异性免疫应答的强度与持久性，对疫苗的整体效力发挥重要作用。在本次会议上，我重点介绍了DnaK疫苗佐剂的发现过程，并详细阐述了其与传统佐剂（如CpG ODNs）之间的协同机制，该复合策略有助于开发出免疫效果更优的前列腺癌疫苗方案。

CpG ODNs是前列腺癌疫苗常用的佐剂之一，通过特异性识别溶酶体内TLR9触发先天免疫信号，进而放大抗原特异性免疫应答。DnaK则在疫苗设计中显示出更重要的佐剂潜力，研究显示，DnaK可促进树突状细胞（DC）成熟、增强抗原呈递并激活T细胞。它通过刺激抗原呈递细胞上的Toll样受体4（TLR4）和CD40，推动细胞成熟并促进促炎细胞因子分泌。此外，DnaK还能通过DCs表面的CD91和DC-SIGN受体增强抗原呈递。我们团队围绕DnaK疫苗佐剂开展了一系列提升疫苗效能的策略研究，其中包括将其与CpG ODNs佐剂联用，构建含复合佐剂的新型前列腺癌疫苗。从机制上来讲，DnaK主要靶向DC表面受体，而CpG ODNs则作用于细胞内TLR9信号通路，两者在免疫激活机制上形成互补，协同促进DC成熟与抗原呈递，从而显著增强机体抗原特异性免疫应答水平。在动物实验研究中，该联合佐剂策略展现出令人鼓舞的抑瘤效果：实验结果显示，仅通过疫苗接种这一干预方式，即可实现 60% 的肿瘤完全消退，为后续疫苗优化与临床转化提供了有力数据支撑。

因此，我们对这一疫苗策略的临床转化充满期待，希望未来能够应用于预防前列腺癌复发，或为高危人群提供免疫保护从而实现降低前列腺癌发病率的长期目标。

医脉通：从本次年会的内容以及您对领域的洞察来看，您认为未来在前列腺癌的研究和治疗方面，会朝着哪些方向发展？

牛远杰 教授

天津医科大学总医院

当前，药物研发迭代速度持续加快，新型治疗药物不断涌现。以泌尿系统肿瘤领域为例，除传统抗肿瘤药物外，核素药物、抗体偶联药物（ADC）等创新剂型已逐步应用于临床。这类药物的核心作用机制均为直接杀伤肿瘤细胞，为肿瘤治疗提供了更多选择。

然而，无论是核素药物、ADC，还是其他新型抗肿瘤制剂，都存在一个共同局限性：难以实现对肿瘤细胞的 “完全清除”，治疗后仍可能残留少量肿瘤细胞。从肿瘤根治的本质需求来看，单纯依赖药物杀伤无法达到最终目标，机体自身的免疫功能才是实现肿瘤根治的关键核心。

事实上，健康人群（包括年轻人）体内每天都会发生细胞突变，部分突变细胞可能具备肿瘤细胞的特征。但多数人不会发展为肿瘤，正是得益于强大的免疫系统 —— 它能及时识别并清除这些异常细胞，阻止其在局部增殖或向其他部位转移。只有当免疫系统功能受损、无法有效清除所有异常细胞时，残留的突变细胞才会逐步积累，最终形成临床可检测的肿瘤。

因此，在肿瘤治疗过程中，虽然可以通过抗肿瘤药物、手术或放疗等手段快速减少肿瘤负荷，但真正要实现根治，仍需依赖机体自身免疫系统的参与。只有充分调动和恢复免疫系统的功能，才能有效清除残留的肿瘤细胞，从而达到长期控制甚至治愈的目的。

医脉通：我们注意到您所带领的团队在前列腺癌领域已取得诸多研究进展与成果。可否请您借此机会向大家作一介绍？

牛远杰 教授

天津医科大学总医院

我的团队主要致力于前列腺癌的转化医学研究。转化研究主要包括两大方向：一是分子分型与靶向治疗，二是免疫治疗策略的开发与应用。

首先，在分子分型与靶向治疗方面，由于前列腺癌具有高度异质性，即使诊断为同一种癌症，不同患者的预后也存在显著差异——部分患者预后较好，而另一部分则较差。这种差异意味着临床治疗需避免 “一刀切”：对于预后本就良好的患者，应减少过度治疗，降低治疗相关副作用；而对于预后差的患者，单纯依靠常规药物难以有效控制病情，必须强化治疗方案。基于此，我们正开展前列腺癌的分子分型研究，该研究涵盖了激素敏感性前列腺癌与去势抵抗性前列腺癌两大阶段，通过明确不同分子亚型，为患者匹配个体化治疗策略。

在分型技术上，我们引入人工智能（AI）辅助提升效率与普适性。传统分子分型依赖特定分子标志物（marker）进行归类，但在大量样本的标志物识别、亚型划分过程中，AI 能更精准地捕捉数据特征，显著提升分型效率。更重要的是，基于大样本数据构建的 AI 分型系统，可突破单一研究中心的局限，形成标准化的线上工具，从而适用于所有医疗机构。

另一方面我们团队正致力于开发基于免疫系统的综合治疗策略，以清除残留肿瘤细胞并提升治疗效果。具体研究方向包括以下几个方面：

首先，我们探索新抗原疫苗在内的个体化免疫疗法。新抗原源于肿瘤细胞的特异性突变，可表达为正常组织中不存在的异常蛋白质，因此成为理想的免疫靶点。通过提取患者特异的新抗原并制备成疫苗，我们能够激发其免疫系统精准识别并攻击肿瘤细胞，形成高度个体化的治疗策略。

其次，针对晚期或难治性肿瘤患者，我们开展CAR-T、CAR-NK等细胞免疫治疗研究。当患者自身免疫细胞功能不足时，我们可提取其免疫细胞，在体外通过基因工程改造使其表达嵌合抗原受体（CAR），扩增后再回输至患者体内。这些经过改造的细胞能够高效识别并清除肿瘤细胞。

综上，我们致力于将疫苗、细胞治疗等多种免疫策略与传统手段相结合，构建多模式、个体化的综合治疗体系，为实现肿瘤的长期控制及根治提供新途径。

医脉通：那在您看来循环肿瘤细胞或循环游离DNA等液体活检标志物的应用价值和前景如何？

牛远杰 教授

天津医科大学总医院

循环肿瘤细胞（CTCs）作为肿瘤生物学的重要标志物，具有良好的代表性和动态监测价值。通过对外周血中CTCs的分离与检测，不仅可实现对肿瘤分子特征的实时评估，还可为个体化治疗提供关键依据。

在此基础上，液体活检技术应运而生，或可涵盖循环肿瘤DNA（ctDNA）、CTCs及其衍生产物等多种检测对象。相比传统组织活检，液体活检具有创伤小、可重复、动态监测等显著优势，尤其适用于无法耐受穿刺或肿瘤位置深在的患者。

如果我们能够进一步优化液体活检技术的灵敏度与特异性，实现其在分子分型、疗效评估及耐药监测中的广泛应用，将有望显著减少患者因反复穿刺带来的创伤与风险，推动肿瘤诊疗向更加微创、精准、个体化的方向发展。因此，该领域具有重要的临床转化价值与广阔的应用前景。

专家简介

- 牛远杰 教授 -

• 医学博士，美国罗彻斯特大学博士后，博士生导师

• 国务院特贴专家，国家“万人计划”领军人才国家卫生计生突出贡献中青年专家，海河医学学者首届天津名医，杰出津门学者

• 现任天津医科大学总医院院长，天津市泌尿外科研究所所长， 天津市泌尿外科基础医学重点实验室主任

• 中华医学会泌尿外科学分会常务委员基础研究学组组长

• 中国中西医结合学会理事中国医促会泌尿男性生殖医学分会主任委员

• 中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员

• 中国医师协会泌尿外科医师分会常务委员

• 天津市中西医结合学会常务理事

• 天津市中西医结合学会泌尿外科专业委员会名誉主任委员

• 天津市医学会泌尿外科学分会主任委员

• 长期从事泌尿系肿瘤基础与临床研究、主要围绕性激素与泌尿系 统肿瘤的发生、发展和演化机制开展系列研究

• 先后承担国家级及省部级课题20余项，获国家科技进步一等奖1项， 中国抗癌协会科技一等奖1项，天津市科技进步二等奖3项，天津市自然 科学二等奖1项，获国家发明专利5项

编辑：Lya

审核：牛远杰教授

执行：Aurora

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