治疗性肽类药物 “相互作用风险” 大揭秘：2021-2024 年新药研究告诉你答案

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前言

由于缺少针对治疗性肽类药物的详细药物相互作用（DDI）指南，对于这类异质性分子，难以确定何时开展以及开展哪种类型的 DDI 研究最具或最缺乏信息价值。在欧洲制药工业协会联合会的赞助下，我们的跨行业工作组成立，目的是调查整个行业肽类药物 DDI 活动的现状。此前，我们汇编了一个数据库，涵盖 2008 年 1 月至 2021 年 8 月期间获批的 31 种肽类药物提交包中的 DDI 数据。我们的研究结果已在一份白皮书中报告，其中阐述了肽类药物开发过程中因缺乏有价值的 DDI 指导而面临的各种挑战。除其他观察结果外，对 2008 年至 2021 年提交包的分析表明，较大分子量肽类药物（> 2 kDa）发生DDI的可能性较低，而低分子量肽类药物，尤其是那些具有显著非肽结构基序（如含氮杂环、羟基化氧杂环和亚砜）的肽类药物，发生DDI的可能性较高。根据《临床药理学与治疗学》主编的建议，我们强调，为了建立既可行又有意义的肽类药物 DDI 研究明确指南，需要更多来自不同分子量、结构和作用机制的肽类药物 DDI 数据。

研究背景：DDI研究迫在眉睫

当前，治疗性肽类药物的临床相关 DDI 潜力尚未被充分阐明，且缺乏专门的治疗肽 DDI 研究指南。这给药物研发人员设计科学合理的肽类药物相互作用研究带来巨大挑战。为此，研究团队在既往 2008-2021 年批准药物 DDI 研究的基础上，对 2021-2024 年新获批肽类药物的 DDI 特征展开深度追踪。

研究对象与方法：聚焦9种新肽

研究团队从 PepTherDia 数据库精选出 2021 年 9 月至 2024 年 9 月期间获批的 9 种治疗肽药物，包括 trofinetide、nirmatrelvir、danicopan、odevixibat、rezafungin、motixafortide、zilucoplan、vosoritide 和 tirzepatide。通过收集 FDA 和 EMA 审批资料中的药代动力学相互作用数据，重点分析基于代谢和转运体的 DDI 特征，同时纳入肽分子大小、结构特征、给药途径及适应症等关键信息。

关键发现：大小是重要分水岭

分子大小决定风险高低

研究明确揭示：DDI风险与肽分子大小显著相关。较大肽分子（>2kDa）的 DDI 风险较低，而小分子肽（<2kDa）尤其是含显著非肽结构基序的小肽，DDI风险明显更高。在 9 种研究药物中，5 种小分子肽里有 4 种（trofinetide、nirmatrelvir、odevixibat、rezafungin，均 <2kDa）存在 CYP 酶抑制潜在风险；而 danicopan（0.6kDa）和 4 种大分子肽（motixafortide、zilucoplan、vosoritide、tirzepatide，均> 2kDa）在临床相关浓度下未发现 CYP 抑制风险。

临床研究数据佐证

4 种小分子肽（nirmatrelvir、danicopan、odevixibat、rezafungin，均 < 2kDa）的代谢及转运体介导 DDI 临床研究显示：肽药物引起的药代动力学参数变化多为弱 - 中度或极小。例如 danicopan 可使 P-gp 底物非索非那定的 AUC 增加 1.62 倍，使 BCRP 底物瑞舒伐他汀的 AUC 增加 2.25 倍。

研究意义与展望

该研究为药物研发提供重要参考：通过对 2008-2024 年获批的 40 种治疗性肽类药物分析，明确了不同类型肽药物 DDI 风险的分布趋势。这一成果将推动与监管机构的专业对话，为制定治疗肽 DDI 研究指南奠定基础。

未来，研究团队将持续追踪肽类药物相互作用的动态变化，同时呼吁同行积极发表 DDI 研究的正反结果，探索更具生理相关性的研究模型 —— 即使是研发阶段未获批药物的 DDI 研究数据也具有重要学术价值。随着数据积累，人类对治疗肽 DDI 风险的认知将不断深化，为药物研发和临床安全用药提供更坚实的科学保障。

参考文献

C. Säll, U. Argikar, C. Hilgendorf, et al., “ Clinical Significance of Drug–Drug Interaction Studies During Therapeutic Peptide Drug Development: Follow-Up Investigation of Therapeutic Peptides Approved Between 2021 and 2024,” Clinical and Translational Science 18, no. 7 (2025): e70288, https://doi.org/10.1111/cts.70288.

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