EGFR-TKI耐药破局之道：芦康沙妥珠单抗擎起治疗革新利刃

前言

接受EGFR-TKI和铂类化疗后病情出现进展，是治疗上颇具挑战性的一类患者。在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中，EGFR-TKI已显示出疗效。然而，患者不可避免地会产生耐药性，导致疾病复发和降低生存获益。对于接受EGFR-TKI和铂类化疗后治疗失败的患者，治疗选择越来越有限。多西他赛作为目前最常用的挽救治疗方案，不仅疗效不尽人意，还伴随显著的毒性负担。目前，仍然迫切需要探索和开发新型治疗药物，以进一步改善这一具有挑战性的患者群体的治疗效果。

滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种跨膜糖蛋白，在NSCLC中表达阳性率高，且具有较强的内吞作用，是治疗肺癌的理想靶点之一。目前芦康沙妥珠单抗作为国内原研创新的TROP2 ADC，凭借OptiTROP-Lung03研究的积极结果，已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗进展的EGFR突变NSCLC，奠定了TROP2 ADC在肺癌领域治疗新地位。对此，医脉通邀请四川省肿瘤医院李娟教授解读OptiTROP-Lung03研究数据，并特邀上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授点评TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗在EGFR-TKI耐药后NSCLC的治疗价值。

纾困解厄，破晓之光

芦康沙妥珠单抗实现EGFR-TKI耐药后

NSCLC治疗新突破

李娟教授解读：

芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，又称MK-2870/SKB264）是一种新型靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC）。该药物采用含嘧啶接头的碳酸脂连接子将拓扑异构酶I抑制剂KL610023与抗体偶联，药物抗体比值为7.4。芦康沙妥珠单抗可特异性识别肿瘤细胞表面的TROP2，与之结合后进入肿瘤细胞，其有效载荷（即ADC中的细胞毒性成分KL610023）在细胞内释放，诱导DNA损伤，从而导致细胞周期阻滞和凋亡。芦康沙妥珠单抗具有双重“旁观者效应”，一方面在肿瘤细胞凋亡后有效载荷可透膜杀伤周围肿瘤细胞，另一方面在肿瘤微环境中可pH敏感裂解释放有效载荷，起到抗肿瘤作用1。

在NSCLC中，近期一项研究对其机制深入探讨后发现，EGFR突变的存在显著提高了芦康沙妥珠单抗的内化作用和溶酶体摄取水平。值得注意的是，在对EGFR-TKI产生耐药的EGFR突变NSCLC细胞系中，芦康沙妥珠单抗的摄取率甚至高于未经过TKI治疗的细胞。此外，一项Ⅰ/Ⅱ期单臂临床试验结果显示，芦康沙妥珠单抗单药治疗为经TKI治疗无效的EGFR突变型NSCLC患者带来了具有临床意义的获益2。

鉴于临床前研究中令人鼓舞的发现，临床上积极开展了OptiTROP-Lung03研究。OptiTROP-Lung03研究是一项随机、对照、开放性、多中心II期临床试验，旨在比较芦康沙妥珠单抗与多西他赛治疗经EGFR-TKI和含铂化疗后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性。研究入组了137例经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，患者按照2：1随机接受芦康沙妥珠单抗（n=91）或多西他赛（n=46）治疗。研究的主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等3。

中位随访时间为12.2个月，研究结果显示，与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗在PFS和OS方面显示出统计学上显著且有临床意义的改善。经BIRC评估，芦康沙妥珠单抗治疗后疾病进展或死亡风险显著降低70%（中位PFS：6.9个月 vs 2.8个月；HR=0.30，95%CI：0.20-0.46），经研究者评估，疾病进展或死亡风险显著降低77%（中位PFS：7.9个月 vs 2.8个月；HR=0.23，95%CI：0.15-0.36）。采用秩保持结构失效时间（RPSFT）模型校正多西他赛组患者交叉接受芦康沙妥珠单抗治疗的生存时间后，与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗发生死亡的风险降低64%（中位OS：未达到 vs 9.3个月；HR=0.36，95% CI：0.20-0.66），1年OS率达73%。

图1. BIRC和研究者评估的PFS

图2. 经RPSFT模型矫正的OS生存曲线

此外，生物标记物探索研究显示，在TROP2表达水平低或中等（H-score＜200）的患者中，与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗ORR更高（37% vs 13%），中位PFS显著延长（6.1个月vs 2.8个月；HR=0.34，0.17-0.70）。同样，在TROP2表达水平高（H-score≥200）的患者中，芦康沙妥珠单抗在ORR（57% vs 22%）和PFS（8.1个月vs 4.3个月；HR=0.43，0.23-0.82）方面也均优于多西他赛。

图3. 不同TROP2水平患者的ORR

图4. 不同TROP2水平患者的PFS

基于这些积极的临床试验结果，芦康沙妥珠单抗已于2025年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为目前全球首个在肺癌领域获批适应症的TROP2 ADC。

锐意进取，精益求精

芦康沙妥珠在EGFR-TKI耐药后

NSCLC中的持续进展

韩宝惠教授点评：

OptiTROP-Lung03 研究的积极结果，为EGFR突变NSCLC耐药后治疗的困境带来了曙光。该研究证实，芦康沙妥珠单抗在 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗进展后的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，展现出显著优于多西他赛的疗效，不仅客观缓解率大幅提升，无进展生存期和总生存期也得到显著延长，且安全性更具优势。这一成果为临床医生提供了高级别循证医学证据支持的治疗新选择，确立了芦康沙妥珠单抗在EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败后NSCLC的标准治疗地位。

除OptiTROP-Lung03外，在中国开展的Ⅲ期OptiTROP-Lung04研究亦取得了令人振奋的进展。该研究纳入376例既往经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变NSCLC患者，并已达到BIRC评估的PFS主要研究终点。基于该研究结果的新适应症上市申请正在优先审评流程中。这一结果不仅再次彰显了芦康沙妥珠在EGFR-TKI耐药人群中的临床价值，更为破解TKI耐药这一临床难题提供了新的有力方向。

芦康沙妥珠单抗在EGFR突变NSCLC治疗领域中的突破性成就，具象化映现了“中国智慧”落地临床实践，不仅为EGFR-TKI耐药患者带来了具有独特的作用机制与卓越的临床优势的治疗选择，还为全球肺癌治疗探索贡献出极具价值的“中国方案”，让中国原研创新为全球肺癌诊疗蓝图再添光彩。

OptiTROP-Lung04研究的详细数据，预计将于今年下半年在国际学术大会上正式公布，我们期待这一里程碑式的研究能够以更高级别的循证医学证据，进一步夯实芦康沙妥珠在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC治疗中的地位，全面开启肺癌精准靶向化疗时代。同时，也希望该成果能够加速推动相关适应症纳入医保目录，切实提高创新药物的可及性，早日惠及更多中国患者，为提升我国肺癌诊疗水平贡献重要力量。

专家简介

韩宝惠 教授

• 二级教授

• 主任医师/教授/博士生导师

• 上海交通大学附属胸科医院学科带头人

• 亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主任委员

• 中华肺癌学院 执行主席

• 国家药监局（NMPA）审评专家
  

• CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
  

• CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委
  

• 中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委
  

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
  

• 中华医师学会呼吸分会常委
  

• 中国医师学会肿瘤分会常委
  

• 上海市医学会肿瘤靶分子学会主委
  

• 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
  

• 山东抗癌协会肿瘤化疗分会首席顾问

专家简介

李娟 教授

• 肿瘤学博士 主任医师 硕士研究生导师

• 四川省肿瘤医院肿瘤内科副主任/胸部肿瘤内科二病区主任

• 美国梅奥诊所 访问学者

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会 理事

• 中国抗癌协会老年肿瘤专委会 常务委员 秘书长

• 中国抗癌协会医学伦理学专委会 委员

• 四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会 主任委员

• 四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会 候任主任委员

• 四川省医学会循证医学专委会 副主任委员

• 四川省预防医学会老年疾病预防与控制分会 副主任委员

• 四川省医师协会药物临床试验研究者分会 副会长

• 四川省女医师协会肿瘤学专委会 副主任委员

• 四川省抗癌协会肺癌专委会 常务委员

参考文献

1. Cheng Y, Yuan X, Tian Q, et al. Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12: 951589.

2. Zhao S, Cheng Y, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials[J]. Nature medicine, 2025: 1-11.

3. Fang W, Li X, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan versus docetaxel for previously treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: multicentre, open label, randomised controlled trial[J]. bmj, 2025, 389.

编辑：Cynthia

审校：Cynthia

排版：Faline

执行：Squid

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