中美同步临床招募！NTS071为p53 Y220C突变实体瘤患者带来新选择

医学界期待多年的p53靶向治疗终于实现突破，一种能够精准修复突变蛋白的新型药物为晚期实体瘤患者带来了重生希望。

全球每年有超过10万新诊断患者携带p53 Y220C突变，中国每年新增病例约3.4万例。这种突变广泛存在于卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌和膀胱癌等多种实体瘤中。

由于p53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，使得它被发现已经50年，却一直被视为“不可成药”靶点，与RAS、MYC并称三大不可成药靶点之一。

直到现在，宇道生物自主研发的NTS071片为这些患者带来了新希望。

图源摄图网（已授权）

p53基因——基因组的守护者

p53是一个抑癌基因，被誉为“基因组守护者”。在应激或者逆境状态下（例如DNA损伤），p53会被激活，促进DNA修复，或促进DNA不能正确修复的细胞发生凋亡，从而阻止癌症的发生和发展。

约50%的肿瘤患者中存在p53基因突变，p53基因突变有多个亚型，是癌症发生和进展的重要原因。

p53 Y220C突变——癌症治疗新靶点

在有TP53基因突变的人类癌症中，75%是错义突变，主要发生在p53的DNA结合结构域（DBD）。这些突变大多发生在“热点”残基中。

p53 Y220C突变占所有实体瘤患者的1%，通过影响p53的热稳定性和结构，使突变体在生理温度下不稳定，无法实现正确的折叠和具有wt-like功能。

NTS071——机制创新的变构重激活剂

NTS071是具有全新化学骨架的变构重激活剂小分子，可以选择性地与p53 Y220C突变蛋白结合，提高其热稳定性，从而增强该突变蛋白与DNA的结合能力，恢复突变型p53的转录活性和抑癌功能。

该小分子由宇道生物自研的AI+变构分子平台ALLOSTARTM驱动开发，结合基于结构的药物设计和分子优化技术，NTS071在该靶点的同类产品中展现出Best-in-Class的临床前性质，已在多种肿瘤（包括卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌和膀胱癌等）的PDX模型实验中展现出良好的动物体内药效。

图为NTS071的作用机制

临床前优势——最佳同类药物的潜力

NTS071具有皮摩尔级别的生化活性，优于同靶点原研公司PMV临床分子PC14586的20倍。并且，NTS071在各个种属的肝微粒体及肝细胞中都具有更好的稳定性，在临床前所有种属的PK测试中均表现出更低的体内清除率和更高的口服暴露量。

NTS071具有相对较低的血浆蛋白结合率和更高的游离药物比例，且解决了PC14586对于CYP3A4的抑制问题，在影响药物相互作用方面的风险更低。

临床进展——中美两地研究动态

美国东部时间2025年8月25日，我国自主研发的针对p53 Y220C突变的新型变构重激活剂NTS071在美国顺利完成I/IIa期临床试验的全球首例患者给药。其实早在4月23日，NTS071取得了美国食品药品监督管理局（FDA）的IND批件，获准在美国开展临床试验。

NTS071-101研究是一项全球多中心I/IIa期人体试验，旨在探索NTS071在携带p53 Y220C突变的不可切除局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK和初步疗效。

2025年7月14日，NTS071获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验许可，即将启动临床入组。目前该项目在中国的临床招募（北京、上海）已经启动。

未来展望——p53靶向治疗的前景

p53激活剂在未来很有可能成为一个泛瘤种抗癌药。从同类药物PC14586的临床数据看，在16例既往接受过治疗的实体瘤患者中，总体客观响应率（ORR）为38%（6/16），这6例患者包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌。

对于携带p53 Y220C突变的癌症患者，NTS071代表了一种全新的治疗策略。它不仅可能改善患者的生存结局，更可能为肿瘤治疗开启一个新的方向——通过恢复靶点功能而非破坏靶点功能来治疗癌症。

NTS071-101临床研究正在为那些传统治疗已经无能为力的晚期实体瘤患者打开一扇新的大门。

截至2025年8月25日，首例患者已在美国顺利完成给药。中国的临床中心也已经启动志愿者招募工作。