JCI | 刘明洋/李敏合作揭示胰腺癌化疗与免疫协同耐药新机制

胰腺癌是全球极具侵袭性和致死性的恶性肿瘤，被称为“癌中之王”。患者整体五年生存率低于13%，多数确诊时已为晚期或发生转移，临床预后差。当前胰腺癌治疗的核心挑战是对传统化疗、靶向治疗及免疫治疗等普遍耐药，多重耐药限制了治疗选择，难以显著提升患者生存获益。

其多重耐药根源与独特生物学特性相关。一方面，胰腺癌基因组高度不稳定，常见KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4等关键基因突变，驱动肿瘤发生并激活细胞存活与增殖信号通路。另一方面，其肿瘤微环境复杂且具免疫抑制性，表现为大量纤维间质增生、缺氧及多种免疫抑制细胞浸润，形成物理和功能屏障，阻碍药物递送、抑制免疫细胞功能，介导免疫逃逸和治疗抵抗。因此，深入阐释胰腺癌免疫微环境重编程机制及其在耐药中的作用，将为开发新型联合治疗策略提供理论依据与潜在靶点。如靶向肿瘤微环境增强化疗敏感性和T细胞浸润，或联用免疫检查点抑制剂与靶向基质调控药物，有望打破治疗僵局、改善患者预后。

2025年9月9日，中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室刘明洋团队与美国俄克拉荷马大学健康科学中心李敏团队在Journal of Clinical Investigation合作发表了题为“ZEB1 promotes chemo-immune resistance in pancreatic cancer models by downregulating chromatin acetylation of CXCL16”的研究论文。该研究聚焦于肿瘤细胞中ZEB1与胰腺癌化疗耐药及免疫耐受的关联，为胰腺癌的化疗免疫联合治疗提供了新的靶点和策略。

研究团队首先在胰腺癌吉西他滨耐药细胞系中筛选出表达显著升高的转录因子ZEB1。体外实验表明，抑制肿瘤细胞内ZEB1的表达，不仅显著提高了肿瘤细胞对化疗的敏感性，还促进了肿瘤细胞对CD8⁺ T细胞的招募和激活。为进一步验证这一结果，研究团队构建了小鼠胰腺原位移植瘤模型，抑制ZEB1并联合吉西他滨进行治疗。通过单细胞与空间转录组测序联合分析发现，抑制ZEB1可显著激活肿瘤免疫微环境，使GZMA⁺CD8⁺ T细胞亚群浸润显著增多，增强了其与肿瘤细胞之间的通讯。同时，抑制ZEB1后，肿瘤微环境中发挥免疫抑制功能的中性粒细胞比例显著减少，且由N2型（促肿瘤功能型）向N1型（抗肿瘤功能型）转化。机制研究进一步揭示，抑制ZEB1可减少HDAC1介导的CXCL16 H3K27去乙酰化水平，上调CXCL16的表达和分泌，从而招募并激活肿瘤核心区的GZMA⁺CD8⁺ T细胞，增强吉西他滨诱导的肿瘤焦亡。此外，抑制ZEB1还减少了肿瘤源性SPP1的分泌，减弱了CD44高表达中性粒细胞通过PD-L1–PD-1通路诱导CD8⁺ T细胞发生耗竭的作用。为验证该机制的临床相关性，研究团队分析了胰腺癌患者肿瘤组织的单细胞转录组测序数据。结果显示，在吉西他滨耐药组患者中，ZEB1high CXCL16low肿瘤细胞亚群的占比显著高于敏感组患者。同时，该亚群占比高的患者，吉西他滨治疗不良反应发生率高且程度重，并且该亚群比例与CD8⁺ T细胞浸润呈负相关。

本研究提出ZEB1通过招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1至CXCL16启动子区域，抑制其组蛋白H3K27乙酰化水平，从而在表观遗传层面抑制CXCL16的表达，为理解肿瘤细胞利用表观调控逃逸免疫监视提供了直接证据。在机制层面，系统阐释了ZEB1-CXCL16轴在协同调控化疗敏感性与抗肿瘤免疫中的双重功能，这种“双重释放”效应为克服胰腺癌双重耐药提供了理想的干预靶点。

综上所述，本研究通过解析化疗与免疫治疗间的交互调控网络，为开发靶向逆转肿瘤双重耐药、同步提升化疗敏感性及免疫治疗效能的创新策略提供了理论支撑和潜在靶点。该策略有望突破当前胰腺癌治疗中“化疗不敏感、免疫不应答”的双重困境，为开发新一代表观遗传-免疫-化疗联合治疗方案奠定坚实的理论基础。

https://www.jci.org/articles/view/195970

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