中药抗流产机制被阐释！吕圭源/陈素红团队1区top揭示寿胎丸通过肠道菌群、全身代谢和母胎免疫改善流产

【写在前面】：本期推荐的是由浙江工业大学长三角地区绿色医药协同创新中心、浙江中医药大学药学院、浙江省药理学重点实验室-中药治疗高血压及相关疾病研究、浙江工业大学中药保健品创新研发与数字制造浙江省重点实验室等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，多组学揭示寿胎丸通过肠道菌群、全身代谢和母胎免疫改善流产。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Shoutai pill exhibits anti-miscarriage efficacy through tripartite modulation of gut microbiota, systemic metabolism, and maternal-fetal immunity: A multi-omics analysis

背景

寿胎丸（STP）是一种经典的中草药配方，临床上用于治疗流产，尽管其生物活性成分和药理机制尚未完全确定。

目的

为了阐明支持STP抗流产功效的生物活性成分和分子机制，我们将光谱分析与多组学分析（包括16S rRNA测序、转录组学和代谢组学）相结合，建立了一个新的系统到分子框架，用于破译传统的草药制剂。

方法

使用LC-MS鉴定活性成分。建立流产小鼠模型以评估胚胎丢失率、血清雌二醇（E2）和孕酮（P）水平。光谱效应关系分析将化学成分与其功效相关联。通过子宫转录组学、16S rRNA肠道微生物群测序、血清代谢组学和分子验证（qPCR、蛋白质印迹、免疫组织化学）探索了机制见解。

结果

研究发现，STP可显著减少胚胎损失并提高血清E2/P水平，STP提取物（STE）显示出最大的疗效。组织病理学分析显示，STE治疗的小鼠子宫内膜蜕膜化得到改善。转录组学鉴定出1476个差异表达的子宫基因（434个上调，1042个下调），显著抑制IL-17信号通路基因。STE上调Foxp3 mRNA，同时下调IL-17、RORγt和NFκB。Western印迹证实STE介导的IL-17/JAK2/p-STAT3/NFκB/IL-6轴的抑制和Foxp3/IL-10蛋白的诱导。肠道微生物群分析表明，STE在门和属水平上改善了肠道微生物群的组成和丰度。免疫组织化学证实肠道Foxp3+/IL-10+细胞增加，IL-6/RORγt减少。代谢组学鉴定出237种差异调节的血清代谢物（134种上调，103种下调），这些代谢物与基因表达和微生物丰度密切相关。

结论

STP的抗流产作用是由绿原酸、异绿原酸A、asperosaponin VI等介导的。STP给药可以恢复肠道微生物生态系统，并重新编程宿主代谢。此外，STP给药通过JAK2/STAT3信号抑制使母胎界面的Th17/Treg细胞比率正常化，从而在妊娠早期稳定免疫耐受。这些结果为STP的抗流产机制和生物活性成分提供了新的见解。

图文摘要

【前言】

育龄妇女卵母细胞质量下降是全球出生率下降的主要原因，长期的孕前压力和高龄孕妇怀孕率的上升使情况更加恶化。根据《柳叶刀》杂志的数据，自然流产（SA）是这一人口趋势的关键因素，影响了全球15.3%的妊娠，每分钟发生44例。在中国，这一不断升级的公共卫生问题需要立即采取跨学科的解决方案。

中医主要通过肾精亏虚和冲任经络功能障碍的视角对SA进行概念化。临床研究一致认为肾虚证是流产病例中最常见的中医诊断模式。新出现的证据表明，这种综合征与激素失调和免疫紊乱有关，包括Th17细胞群增加，IL-17产生增加（反映了促炎状态），再加上Treg活性降低和TGF-β分泌减少（表明免疫耐受受损）。从机制上讲，IL-17/JAK2/STAT3轴——Th17/Treg平衡的中枢调节因子——已被提出作为中医干预的治疗靶点，以解决肾虚相关流产中的免疫失衡问题。寿胎丸是一种经典的中药方剂，最早由清朝医生张喜春在《中西医结合记》中记载。如表1所示，该配方由四种中草药组成——菟丝子（10克）、桑寄生（5克）、续断（5克）和阿胶（5克），广泛用于通过补肾、养血和稳定妊娠来治疗先兆流产。药理学研究证实了其调节雌孕激素轴、增强子宫内膜容受性和促进滋养层侵袭的能力。最近的研究还揭示了其在母胎界面的糖酵解作用。值得注意的是，菟丝子的活性成分。帮助将母体Th1/Th2细胞因子谱极化为支持妊娠的Th2偏向，并上调蜕膜基质细胞中的PR表达。然而，STP的药效成分和确切作用机制尚不完全清楚，需要进一步研究。

【结果部分】

1.寿胎丸对模型小鼠体征和行为的影响（方差分析统计）。

2.寿胎丸对模型小鼠内分泌功能紊乱的影响。

3.寿胎丸对模型小鼠胚胎丢失率及组织的影响。

4.寿胎丸对模型小鼠血管生成的影响。

5.LC-MS和HPLC分析结果光谱。

6.寿胎丸改善流产的皮尔逊分析热图。

7.STE对模型小鼠肠道菌群多样性的影响。

8.STE对模型小鼠物种组成分析的影响。

9.组间肠道微生物群差异的LEfSe分析直方图。

10.子宫组织转录组的差异分析。

11.GO和KEGG途径富集分析图。

12.寿胎丸对血清免疫指标的影响。

13.寿胎丸对JAK2/STAT3通路表达的影响。

14.属级微生物群与疗效指标的斯皮尔曼相关性分析图。

15.寿胎丸对模型小鼠肠道免疫相关蛋白表达的影响。

16.代谢物PLS-DA和OPLS-DA图。

17.血清代谢物的火山和热图。

18.差异代谢物的KEGG分析图。

19.差异基因和差异代谢物表达相关热图和KEGG通路富集分析。

20.差异代谢物和属水平微生物群落的皮尔逊相关热图。

21.机制图。

【结论与讨论】

综上所述，本研究采用整合多组学策略，首次证实STP通过多组学整合调控代谢重编程并重塑肠道微环境。其抗流产作用是通过JAK2/STAT3通路介导母胎界面Th17/Treg免疫平衡恢复实现的。而治疗效果则由绿原酸、异绿原酸A、天门冬皂苷VI等生物活性成分介导。未来需通过不同流产模型对这些生物活性成分进行系统性验证。

注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！

中医药基础科研技术服务及加群交流：

相关咨询，加微信：1278317307。

【福利时刻】科研服务（点击查看）：、、、、、。咨询加微信：1278317307。