2025 WCLC | 李苏教授：从药学机制角度深入解读PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig的突破与价值

前言

在肿瘤治疗领域，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）等多种肿瘤的标准方案，但其疗效仍受到部分患者反应欠佳或产生耐药性问题的制约，成为临床治疗中亟待突破的关键瓶颈。因此，为克服这一瓶颈，需探索更具潜力的新型治疗策略，以满足患者日益增长的临床治疗需求。2025年世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那召开，会上多项重磅研究为免疫治疗突破瓶颈带来新启示，其中一项关于靶向PD-1/TIGIT的双特异性抗体Rilvegostomig的基础研究结果引发了关注。该研究结果显示Rilvegostomig在体外展现出可增强T细胞免疫激活的独特潜力1。值此契机，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心李苏教授，从药学机制、临床前证据等方面，深入解读Rilvegostomig的作用机制，为临床与科研提供专业视角。

靶向PD-1/TIGIT双通路协同增效，新型PD-1/TIGIT双抗带来新希望

医脉通：PD-1/PD-L1抑制剂已成为NSCLC的标准治疗，但其疗效仍受限于应答率不足和耐药性问题。为此，靶向PD-1/TIGIT的双特异性抗体成为新的研发方向。本届WCLC公布的一项临床前研究，评估了新型双抗Rilvegostomig相较于现有PD-(L)1单药或联合TIGIT方案在NSCLC中的抗肿瘤活性差异。请您从药学角度对该研究结果及意义进行专业解读。

李苏教授

中山大学肿瘤防治中心

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已成为包括肺癌在内的多种肿瘤的标准治疗，但疗效仍受限于反应不佳或耐药问题。为克服这一困境，研究聚焦于免疫联合策略，如免疫联合抗血管生成或双免疫疗法，以提升患者治疗应答和生存获益。以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的双免疫联合策略，如联合CTLA-4、TIGIT或LAG-3抑制剂等已在多瘤种开展临床试验，但其疗效和安全性表现各有优劣。其中，TIGIT与PD-1存在协同作用，理论上可提升T细胞活性，增加IL-2、γ-干扰素（IFN-γ）等分泌，促进T细胞杀伤功能2。不过，既往研究中PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂方案的疗效并未达到临床预期，如何进一步优化该治疗策略，成为当前肿瘤免疫治疗领域亟需攻克的一项重大挑战。

Rilvegostomig作为靶向PD-1和TIGIT的双特异性抗体，通过协同阻断两条免疫抑制通路，可增强T细胞抗肿瘤活性。在肿瘤免疫微环境中，T细胞常共表达PD-1和TIGIT，其中PD-1通过与肿瘤细胞表面的PD-L1结合抑制T细胞活化，而TIGIT则通过高亲和力结合肿瘤细胞表面的CD155，干扰CD226介导的共刺激信号，形成双重免疫抑制效应3。因此，同时阻断PD-1和TIGIT通路，可解除T细胞的功能抑制，并激活CD226信号通路，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用4。此外，NSCLC组织分析表明，PD-1与TIGIT的共表达率远高于单一阳性表达，提示双靶点阻断策略在临床中的潜在优势5。

本次WCLC报道的数据中，Rilvegostomig在非小细胞肺癌离体肿瘤组织中诱导的IFN-γ表达水平高于临床常用的PD-(L)1抑制剂单药，以及与TIGIT抑制剂的联合方案，这一结果为验证PD-1/TIGIT双特异性抗体是否优于PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂的“双免联合”治疗方案提供了重要依据1。

图1. ENABLE研究中Rilvegostomig与常用PD-1抑制剂±TIGIT抑制剂联合治疗在离体肿瘤组织中的IFN-γ表达对比数据

解密PD-1/TIGIT双抗双靶协同机制

医脉通：近年来，多项研究提示，相较于传统单靶点ICIs，免疫双特异性抗体药物如PD-1/VEGF双抗、PD-1/TIGIT双抗（如Rilvegostomig）等有望为肿瘤患者带来更显著的生存获益。请您结合药理机制和临床数据，为我们系统介绍PD-1/TIGIT双抗相较于传统ICIs所具备的优势。

李苏教授

中山大学肿瘤防治中心

PD-1/PD-L1抑制剂主要作用于肿瘤组织，其疗效与肿瘤免疫微环境密切相关。双特异性抗体不仅可激活T细胞、恢复其杀伤功能，还可改善免疫微环境。例如，PD-1/VEGF双抗可下调抑制性细胞和因子，改善肿瘤微环境中的血管生成和免疫抑制状态。

对于PD-1/TIGIT双抗，TIGIT通过高亲和力与CD155结合，竞争性抑制CD226的信号激活，与PD-1共同形成对CD226信号的双重抑制3。研究数据显示，在CD8+T细胞中，PD-1与TIGIT的共表达率高达83%，而PD-1阳性TIGIT阴性、TIGIT阳性PD-1阴性的表达率分别约为5%和6.8%7。这种高共表达特性使得PD-1/TIGIT双抗能更精准地靶向发挥作用，协同增强T细胞杀伤功能，对免疫微环境及T细胞杀伤作用的上调效果优于传统单靶点免疫检查点抑制剂以及PD-(L)1单抗、TIGIT联合方案，有望实现更高效、持久的免疫治疗效果。

Fc段优化拓宽增效减毒新路径

医脉通：药物分子改造是突破抗体药物靶点同质化困境的关键策略，其中Fc区域的改造主要包括增强或抑制效应功能两大方向。请您系统介绍这两类Fc改造策略的设计差异，并分析在靶向免疫抑制通路的抗体药物中，哪类Fc改造更具应用潜力。

李苏教授

中山大学肿瘤防治中心

Fc段的结构改造是药物研发中广泛采用的关键策略，旨在通过对该区域的理性设计，调控免疫细胞的活性与持久性。以靶向TIGIT和PD-1的双特异性抗体为例，消除Fc段的效应功能可增强效应T细胞的维持能力，延长其存活时间，从而有助于巩固抗肿瘤免疫应答的强度与持续性8。

另一方面，Fc段的沉默能够抑制抗体依赖性细胞介导的ADCP、ADCC和CDC效应，降低免疫引起的相关不良反应。ADCP活性的升高往往伴随着IL-6、IL-8等促炎细胞因子的分泌增加，容易引发细胞因子风暴或自身免疫毒性。采用Fc功能沉默策略，能够显著减轻此类炎症反应及相应副作用8。

此外，该策略还对治疗安全性具有积极意义。保留Fc效应功能（如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，ADCC）的免疫检查点抑制剂可能引起过敏反应、输液反应或免疫相关不良事件，包括肝炎与肾炎。而通过Fc段改造去除上述效应，可降低此类毒性的发生风险。

目前，多个已上市的PD-1/PD-L1抗体药物已成功应用Fc沉默策略，但仍有部分同类药物保留一定ADCP活性，其细胞因子释放综合征及相关毒性风险较高。在这一背景下，Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）作为新一代双特异性抗体，基于已有药物的研发经验，对Fc段进行了功能抑制设计。本次WCLC大会上公布的临床前研究显示1，Fc段reduce设计的Rilvegostomig相比采用Fc段active或Fc段enhanced设计的Rilvegostomig可引发更高的IFN-γ表达水平，且在肿瘤中观察到应答的比例也更高（54% vs 36% vs 27%）。这些提示了T细胞活化增强，印证了Rilvegostomig通过降低Fc效应功能，可减少PD-1+/TIGIT+效应T细胞的耗竭。

图2. ENABLE研究中Rilvegostomig不同Fc段设计在离体肿瘤组织中的IFN-γ表达对比数据

总结

总之，靶向PD-1/TIGIT的双特异性抗体Rilvegostomig通过同步阻断两个免疫抑制通路，可增强T细胞活性并改善肿瘤微环境；其Fc段reduce设计可减少T细胞耗竭与炎症毒性，临床前数据显示出优于现有PD-1/PD-L1抑制剂方案的潜力。期待未来更多临床数据的积累，为NSCLC及其他肿瘤患者提供更高效、安全的治疗选择。

专家简介

李苏 教授

• 中山大学肿瘤防治中心临床研究部主任/机构办主任，研究员

• 中国人体健康科技促进会临床研究数字化专业委员会 副主任委员

• 中国抗癌协会临床研究管理委员会常委

• 中国抗癌协会老年肿瘤专委会常委

• 广东省精准医学CRO产业链主任委员

• 南方肿瘤临床研究协会临床研究管理委员会主任委员

• 广东省抗癌药物规范化用药委员会副主任委员

• 广东省医学会医学伦理委员会副主任委员

• 国家临床试验检查员

• 承担国家1类新药30多项

• 主持1类国家自然科学基金及5项省级基金

• 主持1项十三五重大新药创制分课题

• 发表文章50多篇

参考文献：

1. Ratiu J, et al. Rilvegostomig Enhances Ex Vivo Immune Activation in Patient-Resected NSCLC Tumors Over PDx or PDX/aTIGIT Combination Therapy. 2025 WCLC. OA03.03.

2. Chu X, et al. Co-inhibition of TIGIT and PD-1/PD-L1 in Cancer Immunotherapy: Mechanisms and Clinical Trials. Mol Cancer. 2023 Jun 8;22(1):93.

3. Conner M, et al. Emergence of the CD226 Axis in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2022 Jun 24;13:914406.

4. Banta KL, et al. Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8+ T cell responses. Immunity. 2022 Mar 8;55(3):512-526.e9.

5. Müller S, et al. Spatial distribution of immune checkpoint proteins in histological subtypes of lung adenocarcinoma. Neoplasia. 2021 Jun;23(6):584-593.

6. Johnston RJ, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function. Cancer Cell. 2014 Dec 8;26(6):923-937.

7. Chauvin JM,et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8⁺ T cells in melanoma patients. J Clin Invest. 2015 May;125(5):2046-58.

8. Brennan FR, et al. Impact of antibody Fc engineering on translational pharmacology, and safety: insights from industry case studies. MAbs. 2025 Dec;17(1):2505092.

撰写：Yuna

审校：Leon

排版：Kenken

执行：Zelda

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