Sci Adv丨巨型KASH蛋白与核糖体共同塑造活体细胞质的生物物理特性

细胞质不仅仅是一个“溶液”，而是充满大分子复合物、细胞器与细胞骨架结构的复杂环境。这样的“拥挤”状态并非杂乱无章，而是决定生命活动秩序的关键因素。它会显著改变分子的扩散速率，影响蛋白质折叠与酶促反应的效率，还能调控液相分离以及信号通路的时空分布。越来越多研究表明，细胞质的物理性质不仅关系到细胞如何正常运作，也与衰老、肿瘤发生以及神经退行性疾病等重大生命过程密切相关。然而，在多细胞生物的活体组织中，细胞质如何建立并维持其独特的生物物理性质，始终是一个未解之谜。

2025年9月10日，来自加州大学戴维斯分校的Starr-Luxton团队和纽约大学Liam Holt团队在 Science Advances 发表最新成果

Giant KASH proteins and ribosomes establish distinct cytoplasmic biophysical properties

in vivo

线虫体内“纳米探针”揭示拥挤细胞质

研究团队使用了一种特殊的“基因编码荧光纳米颗粒”（GEMs）【1】，在 秀丽隐杆线虫 体内实现了实时高速追踪。直径仅 40 纳米的探针，大小正好与许多大分子复合物和核糖体处于同一“介观尺度”（mesoscale）。它们就像舞池里举着发光棒的人：如果舞池空旷，可以自由穿梭；但在人头攒动时，只能艰难挪动。同样地，在细胞质这个“舞池”里，探针的运动状态直接反映了周围分子的拥挤程度和扩散环境的限制。

结果显示，线虫组织中的纳米颗粒扩散速度整体上比酵母、细菌和培养的哺乳动物细胞中慢了一个数量级以上，说明在活体组织中，分子运动处于极度受限的“高黏稠”状态。若从有效黏度（effective viscosity）的角度来比喻：在培养的哺乳动物细胞中，纳米颗粒的扩散犹如在橄榄油中运动；而在线虫组织中，纳米颗粒则更像是在草莓果酱里挤出一条路。

进一步的单颗粒轨迹分析发现，绝大多数纳米颗粒并非自由扩散，而是表现出受限扩散（confined diffusion），仅有少数接近正常扩散（normal diffusion）。这表明，活体组织中极高的有效黏度，很大程度上源于分子运动的强烈受限（extreme confinement）。

图1. 转基因秀丽隐杆线虫在不同组织中实现GEM的表达。

巨型KASH蛋白ANC-1：细胞质的“钢缆”约束

进一步的遗传学实验发现，在缺失 ANC-1 蛋白的突变体中，多数纳米颗粒的运动不再受到约束，同时伴随出现了细胞器排布（organelle positioning）的异常。ANC-1 是一种分子量超过 90 万道尔顿的巨型跨膜蛋白，横跨核膜并延伸至内质网膜，通过与细胞骨架相连来维持细胞内部的有序布局【2】。研究表明，它依靠跨膜螺旋结构稳固内质网，从而为细胞质提供结构性的“空间约束”。这种如同“钢缆”般的作用机制揭示，细胞质的高度拥挤不仅由分子数量决定，更依赖于结构支撑网络的限制。

图2. 基于 Stokes–Einstein 方程的 GEM 扩散测量结果表明，秀丽隐杆线虫组织的细胞质黏度远高于水、酵母和培养哺乳细胞，凸显其极度受限的扩散环境以及缺失ANC-1后这种受限的下降。

核糖体：作为“填充颗粒”的拥挤因子

与此同时，研究人员还发现，降低核糖体水平会显著加快颗粒扩散，但并不会像ANC-1那样改变运动的约束模式。这说明核糖体主要通过增加细胞质中“填充密度”来影响分子扩散，就像是包装箱中的“泡沫颗粒”一样维持拥挤环境。

ANC-1 与核糖体的作用机制彼此独立却相辅相成：前者通过锚定内质网为细胞质提供结构性的“框架约束”，后者则在大分子层面营造“拥挤氛围”。两者协同作用，不仅共同塑造了活体组织特有的细胞质生物物理特性，还进一步在维持细胞器的空间排布方面发挥关键作用。

图3. 内质网在 ANC-1 缺失和核糖体缺乏条件下均受损，但呈现不同特征

启示与展望

研究指出，在秀丽隐杆线虫组织中，40 纳米探针的扩散速度比在水中慢上千倍。如此极端的拥挤环境，或许正是动物细胞维持复杂空间组织和功能分区的关键。

未来，研究团队将进一步探索这些机制在发育、应激和疾病过程中的动态变化。本研究不仅揭示了活体组织细胞质此前未知的物理特性，还阐明了其得以维持的关键途径，并为理解核膜蛋白突变相关疾病（如肌营养不良症）的分子基础提供了新的思路。

该研究由加州大学戴维斯分校分子与细胞生物学系 Starr–Luxton 联合实验室与纽约大学医学院 Liam Holt 实验室合作完成。加州大学戴维斯分校博士生丁相宜（Xiangyi Ding），郝红艳博士（Hongyan Hao），以及Daniel Elnatan博士为本文共同第一作者。加州大学戴维斯分校Daniel A. Starr 教授和 G. W. Gant Luxton教授为本文共同通讯作者。

10.1126/sciadv.adx0952

制版人： 十一

参考文献

[1]Delarue, G. P. Brittingham, S. Pfeffer, I. V. Surovtsev, S. Pinglay, K. J. Kennedy, M. Schaffer, J. I. Gutierrez, D. Sang, G. Poterewicz, J. K. Chung, J. M. Plitzko, J. T. Groves, C. Jacobs-Wagner, B. D. Engel, L. J. Holt, mTORC1 Controls Phase Separation and the Biophysical Properties of the Cytoplasm by Tuning Crowding.Cell174, 338-349.e20 (2018).

[2] H. Hao, S. Kalra, L. E. Jameson, L. A. Guerrero, N. E. Cain, J. Bolivar, D. A. Starr, The Nesprin-1/-2 ortholog ANC-1 regulates organelle positioning in C. elegans independently from its KASH or actin-binding domains.Elife10 (2021).

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