对标Capstan，国内团队开发in vivo panCAR技术平台，实现癌症和自免疾病治疗以及衰老逆转

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为治疗多种血液肿瘤的有力手段。然而，该疗法依然存在缺陷：

（1）价格昂贵（近100万人民币/例）；

（2）患者需要清淋，创伤大、术后感染风险高；

（3）制备困难，周期长达两个月；

（4）复发后不能二次给药；

（5）副作用大，炎症因子风暴及神经毒性等。

随着技术不断突破，在体内直接改造、生成CAR-T细胞（in vivo CAR），几乎成为了CAR-T疗法的终极答案。在体内生成CAR-T细胞，既节省了大量细胞制备的成本，治疗费用可降低约100倍；又无需化疗清淋，创伤小、更加安全；且该疗法为现货型，患者无需等待。实现in vivo CAR疗法目前主要有两种策略：慢病毒载体递送和LNP-RNA递送。慢病毒载体递送会随机整合进患者的基因组中，有癌基因激活等安全风险；且病毒类载体会产生ADA效应，初次给药后会产生特异性抗体，导致复发后难以进行二次给药。LNP-RNA技术不会整合到基因组DNA中，是“一过性”药物，具有可逆可调控的优势。近期，国际知名药企艾伯维宣布以21亿美元收购Capstan公司基于mRNA和抗体偶联tLNP的in vivo CAR-T管线，更加凸显生物医药业界对in vivo CAR创新疗法的高度认可。

2025年7月24日，复旦大学璩良、邱敏、徐一驰团队联合中科院罗聃团队在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表题为“Synergically enhanced anti-tumor immunity of in vivo panCAR by circRNA vaccine boosting”的研究文章；近日，复旦大学璩良、应天雷、吴艳玲团队联合海军军医大学长征医院徐沪济团队于bioRxiv上报道题为“CircRNA-based, non-integrated, in vivo panCAR-mediated B cell immune resetting in mouse models and non-human primates”的研究论文。

两篇文章报道了基于环状RNA（circRNA）的、非抗体偶联LNP的in vivo panCAR技术平台，在体内同时生成包括CAR-T、CAR-NK和CAR-Macrophage在内的“泛”CAR（panCAR）免疫效应细胞，同时调动适应性免疫和天然免疫对致病B细胞进行深度清除，全方位证明了in vivo panCAR在治疗癌症、自身免疫病、过敏性哮喘以及逆转衰老中的应用潜力。同时，该团队提出in vivo panCAR概念，绕开了LNP中因偶联靶向抗体而导致的工业放大生产困难以及有效性等制约问题；同时，多种免疫效应细胞类型（T细胞、NK细胞和巨噬细胞）的有效利用，实现了对外周血B细胞和组织器官驻留B细胞的深度持久清除。

相比于Capstan团队采用的线性mRNA，该团队所用的环状RNA（circRNA）具备更高的稳定性和更长的半衰期，表达CAR蛋白的时间窗口显著优于mRNA，展现了circRNA高稳定性、高效翻译蛋白的优势（图1）。

图1基于环状RNA的、非抗体偶联LNP的in vivo panCAR免疫效应细胞的体内形成

在荷瘤小鼠模型中，in vivo panCAR展现出显著的抗肿瘤效果，进一步与circRNA癌症疫苗联用后，达到了协同增强的抗肿瘤效应（图2），为实体瘤的治疗提供了一种全新的免疫治疗策略。

图2 In vivo panCAR有效抑制实体瘤

抗体药物如利妥昔单抗和TCE（T-cell engagers）双抗因其组织渗透性差，对组织器官驻留的B细胞清除能力差，临床上患者接受抗体治疗后，致病B细胞往往很快反弹复发。 In vivo panCAR疗法具备细胞治疗的优势，组织渗透能力强，该团队研究发现，in vivo panCAR可以同时对外周血游离B细胞和组织器官驻留B细胞实现完全清除，显示出良好的临床应用前景（图3）。

图3 In vivo panCAR实现外周血循环B细胞和组织器官驻留B细胞的深度清除

利用该技术，该团队进一步在系统性红斑狼疮（SLE）肾炎小鼠和过敏性哮喘小鼠中均实现了深度B细胞清除，有效缓解了狼疮肾炎小鼠蛋白尿症状，显著降低了哮喘小鼠中致敏性嗜酸性粒细胞的肺泡浸润（图4）。

图4 In vivo panCAR有效缓解系统性红斑狼疮（SLE）肾炎和过敏性哮喘症状

值得一提的是，近期研究表明组织器官中过度累积的抗体是机体衰老的重要驱动因素（Cell，2024），因此如果能将组织器官内的累积抗体清除，则有希望实现衰老逆转。基于这个思路，该团队发现in vivo panCAR可以在17月龄的衰老小鼠体内实现外周血B细胞和组织器官驻留B细胞的完全清除，有效逆转衰老相关表型，为抗衰老研究和治疗提供了全新思路（图5）。

图5 In vivo panCAR有效逆转衰老

最后，该团队在非人灵长类食蟹猴体内利用in vivo panCAR技术实现了B细胞的完全清除，清除窗口期长达40-50天，超过了临床上B细胞清除治疗自免的30天时间窗口。值得注意的是，该团队观察到，B细胞清除后，B细胞免疫系统的重建，且新生的B细胞均为骨髓来源的Naïve B细胞，进一步验证了in vivo panCAR技术介导的对B细胞的深度清除（图6）。同时，该疗法具有良好的安全性和耐受性，为后续临床转化提供了关键依据。

图6 In vivo panCAR实现了非人类灵长类食蟹猴体内B细胞深度清除

总的来说，这两篇文章报道了基于环状RNA的、非整合型B细胞免疫重置技术平台，完成了在治疗癌症、自身免疫病、过敏性哮喘以及逆转衰老中的概念性验证研究，不仅为临床转化奠定了重要基础，更突破了抗体疗法在组织渗透性差、依赖高频高剂量给药等技术瓶颈。未来，该技术在众多B细胞相关或抗体相关的临床疾病治疗中均具有巨大应用潜力。随着递送技术的持续优化和临床研究的深入推进，in vivo panCAR疗法有希望成为下一代“现货型”RNA免疫治疗的核心选择，为全球患者带来新的治疗希望。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00323-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666379125003234%3Fshowall%3Dtrue

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.08.11.669448v1

识别微信二维码，可添加药时空小编

请注明：姓名+研究方向！