2025 WCLC|周清教授：DL05研究最终数据重磅发布，德曲妥珠单抗引领HER2变异晚期NSCLC长生存治疗新时代！

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导语：

在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，HER2靶点一直是临床关注的重点。近年来，德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借其卓越的疗效和安全性，在多项临床研究中脱颖而出，成为HER2突变NSCLC治疗的新选择。

2025年世界肺癌大会（WCLC）上公布DESTINY-Lung05研究的最终数据结果显示，T-DXd在中国HER2突变NSCLC患者中，中位OS达21.0个月，为患者带来了突破性的生存获益。

值此契机，医学界肿瘤频道特邀广东省人民医院肿瘤医院周清教授就本次DESTINY-Lung05研究数据进行深度解读，以启迪临床实践。

研究解读[1]

DESTINY-Lung05研究是一项开放标签、单臂II期研究，旨在评估T-DXd(5.4mg/kg)在中国经治HER2突变非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。主要终点为经独立评审委员会（ICR）确认的客观缓解率（ORR），次要终点为经研究者确认的ORR。其他次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。此前公布的数据显示，由ICR和研究者（INV）评估的ORR均为58.3%，ICR和INV评估的中位PFS分别为NE和10.8个月，本次WCLC大会报告最终分析结果。

■研究结果

基线特征方面，截至数据截止日期（2024年11月4日），72例HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd 5.4 mg/kg治疗；中位年龄为57.0岁，56.9%为女性，69.4%为非吸烟者。T-DXd治疗的中位持续时间为8.6个月，中位随访时间为20.2个月。

疗效方面，经ICR确认的ORR为56.9%，经研究者确认的ORR为59.7%。根据ICR评估的中位DoR为11.6个月，DCR为91.7%，中位PFS为9.9个月，中位OS为21.0个月。

安全性方面，T-DXd治疗整体安全可控，最常见的药物相关不良事件为血小板计数减少和白细胞计数减少，未发生药物相关死亡事件。

■研究结论

基于DESTINY-Lung05研究的主要数据，此次延长随访的结果进一步表明，对于既往接受过治疗的中国HER2突变转移性NSCLC患者，T-DXd 5.4 mg/kg可带来持久缓解和生存获益，且安全性与既往报道一致，未报告新的安全性事件。

专家点评

T-DXd突破HER2突变NSCLC治疗壁垒，实现长生存突破，引领指南推荐变革

HER2是肿瘤治疗的重要靶点之一，HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[2]，我国NSCLC患者中HER2突变的发生率大约为3.8%[3]。HER2突变患者更易发生淋巴结转移及脑转移，且与晚期NSCLC不良预后相关，与其他突变类型患者相比总生存期更短[4,5]。传统HER2靶向药物治疗生存获益有限，中位OS仅约10个月[6]，临床上亟需更有效且能带来长期生存获益的HER2靶向治疗药物[7]。

T-DXd作为HER2抗体药物偶联物（ADC）药物，凭借其独特结构设计，在DESTINY-Lung系列研究中取得突破性进展，成为首个获批用于HER2突变NSCLC的ADC药物，尤其在DESTINY-Lung05研究最终数据中首次实现了长生存期的突破，为这类难治患者带来了新的生存希望和更为有效的治疗选择。

DESTINY-Lung01研究旨在评估T-DXd (6.4 mg/kg) 在HER2过表达或HER2突变晚期NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性的研究，结果表明，在HER2突变人群经确认的ORR为54.9%，中位OS为18.6个月[8]。

随后，研究者们开展了II期研究DESTINY-Lung02，最终分析结果表明T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg组经独立评审委员会（BICR）评估的ORR分别为50%和56%，中位OS分别为19.0和17.3个月。这些结果进一步支持T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC患者的临床获益[9]。此外，T-DXd在亚洲人群（日本、韩国和中国台湾）中疗效与全球数据一致[10]，为亚洲地区的临床应用提供了重要依据。

DESTINY-Lung05是DESTINY-Lung02研究的中国桥接临床试验，主要公布了T-DXd (5.4 mg/kg) 在中国HER2突变NSCLC患者中的临床数据。该研究的初步结果表明，由ICR和INV评估的ORR均为58.3%，ICR和INV评估的中位DoR分别为NE和9.0个月，ICR和INV评估的中位PFS分别为NE和10.8个月[11]，安全性良好且可管可控。该研究最终数据再次确证T-DXd的疗效和安全性，经ICR确认的ORR为56.9%，经INV确认的ORR为59.7%，并且中位OS更是达到了21.0个月。这一突破性生存数据表明，T-DXd可为患者带来具有临床意义的长期生存获益，更从根本上破解了长期以来该类患者缺乏有效治疗方案、生存期难以突破的临床困境，引领HER2突变晚期NSCLC治疗迈入了长生存时代。

基于DESTINY-Lung05研究，国家药品监督管理局（NMPA）于2024年10月批准T-DXd用于治疗携带HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

图1 DESTINY-Lung05研究中由ICR评估的PFS和OS数据

目前，T-DXd已获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和美国临床肿瘤学会（ASCO）等国际权威指南的优先推荐，确立了其作为HER2突变晚期NSCLC治疗的重要地位[12,13]。值得关注的是，2025年《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南》将T-DXd从治疗IV期HER2突变NSCLC后线治疗的II级推荐提升到当前唯一I级推荐[14]。这一推荐等级的提升，不仅充分肯定了T-DXd在我国HER2突变晚期NSCLC患者治疗中的重要地位和应用价值，也标志着其已成为该类患者二线治疗的核心选择。随着临床应用的深入和更多真实世界证据的积累，T-DXd有望为更广泛的患者群体带来生存获益。

兼顾颅内病灶控制与持久缓解，T-DXd成HER2突变NSCLC二线治疗的重要选择

在临床实践中，HER2突变NSCLC患者后线治疗需要关注脑转移控制与实现持续缓解两大核心问题。在脑转移方面，研究显示，49.7%的HER2突变NSCLC患者在病程中会出现脑转移[15]，且伴脑转移NSCLC患者整体预后较差，中位OS仅2.8个月[16]。因此，改善后线治疗患者的生存预后已成为临床亟待解决的重点问题。另一方面，对于二线及后线治疗患者，治疗难度显著增加，能否获得深度且持久的缓解，是目前临床实践中的另一关键问题。目前仍缺乏能够同时有效控制颅内病灶和实现全身性持久缓解的治疗手段。

T-DXd的出现带来了新的治疗希望，其在HER2突变NSCLC脑转移患者中展现出突破性疗效。2023年ESMO大会公布的DESTINY-Lung01&02研究的汇总分析结果表明，T-DXd 5.4mg/kg组和6.4mg/kg组均实现良好的颅内（IC）客观缓解，两组的IC-cORR分别为50%和30%，中位IC-DoR分别为9.5个月和4.4个月。此外，基线脑转移亚组的疗效数据显示，在T-DXd 5.4mg/kg组中，无论患者既往是否接受过脑转移治疗，其颅内cORR均达到了50%，IC-DoR分别为7.1个月和9.5个月。亚组分析数据为克服HER2突变脑转移NSCLC治疗难题提供了新的治疗思路[17]。

图2 DESTINY-Lung01和02研究的汇总分析颅内疗效数据

DESTINY-Lung02最终分析再次印证了T-DXd对脑转移患者的治疗效果，结果表明，T-DXd 5.4mg/kg用于基线有CNS转移和无CNS转移HER2突变晚期NSCLC患者的cORR分别为60%和44.8%[9]。不仅如此，在本次WCLC大会上公布的DESTINY-Lung05最终数据进一步验证了T-DXd脑转移疗效，结果显示中位CNS-PFS为15.5个月[1]。结果一致表明，不论全球还是中国研究，不论是否有脑转移，T-DXd均显示出优异的颅内疗效，可以延缓颅内病灶的进展和转移。

除了出色的颅内疗效，T-DXd也为HER2突变NSCLC患者带来持久缓解，且这一优势更在全球和中国研究中得到一致验证。从全球数据看，DESTINY-Lung02研究最终数据显示，根据独立评审委员会评估，T-DXd 5.4 mg/kg的DoR为12.6个月，T-DXd 6.4 mg/kg的中位DoR为12.2个月，表明T-DXd在不同剂量组均能实现长期且稳定的疾病控制。而针对中国患者群体的DESTINY-Lung05研究，最终数据进一步证明T-DXd在中国经治患者中T-DXd同样能够带来具有临床意义的持久缓解，结果显示，经ICR评估的中位DoR达11.6个月。持久缓解的实现不仅可有效延缓疾病进展、降低因病情反复所致的治疗负担，更有助于延长患者的生存时间，显著改善治疗体验与预后。这些一致且可靠的疗效证据，进一步巩固T-DXd在HER2突变NSCLC后线治疗中的重要地位。

综上所述，T-DXd有效应对了后线治疗中脑转移控制与长期疾病缓解两大核心挑战，显著改善患者的生存预后，为HER2突变NSCLC患者后线治疗提供了突破性的治疗策略。

T-DXd全方位布局HER2变异NSCLC，并拓展泛瘤种应用

基于上述研究，T-DXd在HER2突变NSCLC患者的后线治疗中已展现出显著临床获益。如今，它正全方位布局，不仅积极推进在一线治疗中的探索，还在不断拓展HER2变异肿瘤领域的治疗发展，并逐步扩大其在泛瘤种领域的治疗版图。

在一线治疗的探索中，开展了III期研究DESTINY-Lung04，旨在评估T-DXd作为携带HER2外显子19或外显子20突变的NSCLC患者一线治疗的有效性和安全性[18]。除了单药治疗，T-DXd联合帕博利珠单抗或度伐利尤单抗等治疗方式正在探索中，以期为NSCLC一线治疗提供了更多元的治疗方案。

除HER2突变患者外，T-DXd的临床研究还覆盖HER2过表达等其他HER2变异类型，为不同类型的HER2变异NSCLC患者提供了更为精准的治疗选择。其中，DESTINY-Lung03研究第一部分便探索了T-DXd在经治HER2过表达（IHC2+或3+）NSCLC患者中的疗效，研究结果显示，T-DXd 5.4 mg/kg剂量组ORR高达44.4%，中位DoR长达12.2个月，中位OS达17.1个月[19]，充分展现了T-DXd在HER2过表达NSCLC治疗中的潜力。目前，研究还在进行中，期待更多数据公布。

基于上述临床证据的积累，2025年《CSCO NSCLC诊疗指南》首次将HER2过表达检测纳入推荐体系，并给予III级推荐。这一更新不仅标志着中国学者对HER2过表达临床价值的重视与认可，而且为HER2过表达的检测和应用提供了明确的指导。同时，指南新增了DESTINY-Lung03研究的初步结果，进一步强调HER2过表达在NSCLC分子分型中的临床意义与研究价值。这一靶点的明确，为完善中国NSCLC精准诊疗体系奠定了坚实基础，尤其为后线治疗策略的制定提供了关键依据。

基于DESTINY-Lung03研究的积极结果，T-DXd在HER2过表达NSCLC的治疗探索并未止步于后线治疗领域，而是主动向一线标准治疗发起挑战。目前正在开展的DESTINY-Lung06研究，便是一项针对这一方向的III期临床研究，该研究旨在评估T-DXd联合帕博利珠单抗，与铂类化疗联合帕博利珠单抗相比，作为HER2过表达且PD-L1 TPS<50%的转移性NSCLC患者一线治疗方案的疗效与安全性。

此外，T-DXd的治疗潜力早已突破NSCLC单一瘤种的局限，其应用边界已向更广泛的肿瘤领域拓展。目前，T-DXd已在乳腺癌、胃癌等领域获批适应症，并获得FDA加速批准用于既往接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤患者，这一系列进展不仅验证了T-DXd在HER2靶点治疗中的普适性，更充分彰显了其在更广泛肿瘤类型中的重要治疗价值。

总结与展望

DESTINY-Lung05研究最终结果公布再次证明了T-DXd在中国HER2突变晚期NSCLC患者群体中的显著疗效和安全性，确立了T-DXd在2线治疗中的标准地位。此外，多项研究结果表明T-DXd不仅可以有效控制脑转移，还可以为患者带来持久缓解。随着研究的深入和临床应用的扩展，T-DXd正逐步成为HER2变异NSCLC治疗的新标准，不仅为肺癌治疗领域带来了革命性的变革，更推动肿瘤治疗向更精准、更个性化的方向发展，助力更多患者实现长期生存，持续引领HER2治疗领域的进步与发展。

专家简介

周清 教授

• 广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长
  

• 教育部长江学者特聘教授
  

• 国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员
  

• 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
  

• 广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员
  

• 广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
  

• 擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。
  

• 科研论文：发表SCI论文100余篇包括

  Nature Reviews Clinical Oncology

  (IF=81.1)，

  Nature Medicine

  (IF=58.7)，

  Annals of Oncology

  (IF=56.7)，

  Cancer Cell

  (IF=48.8)，

  Lancet Oncology

  (IF=41.6) and

  Journal of Clinical Oncology

  (IF=42.1)，其中第一作者或通讯作者65篇，单篇最高影响因子81.1分，影响因子＞40分总共9篇，影响因子＞20分总共16篇。

• 科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家重点研发计划项目子课题一项、国家自然科学基金项目五项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖三项、二等奖两项，中国抗癌协会科技奖一等奖一项，广东医学科学技术奖一等奖一项。

参考文献：

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[14]2025版《CSCO NSCLC诊疗指南》.

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[17]Li BT, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2 (ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic nonesmall cell lung cancer (NSCLC) with and without brain metastases (BMs): Pooled analyses from DESTINY-Lung01 and DESTINY-Lung02. 2023 ESMO 1321MO.

[18]https://clinicaltrials.gov/study/NCT05048797

[19]Yang J.C-H, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressingNonsquamous Non-small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. 2024 WCLC. OA16.05.

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